Nature：利用CRISPR，終于弄清楚了一種獨特的免疫細胞是如何識別并摧毀腫瘤的

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-09-01 17:01:00【大中小】

摘要：在《自然》雜志發(fā)表的一項研究中，格拉德斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員已經(jīng)確定了γ-δT細胞識別癌細胞的條件。

γ-δT細胞是免疫系統(tǒng)中的一種特殊類型的細胞，在識別和殺死癌細胞方面非常有效。腫瘤中這些T細胞水平較高的癌癥患者往往比那些水平較低的患者情況要好。但科學(xué)家們一直在努力弄清楚γ-δT細胞是如何識別癌細胞的，以及新的癌癥療法如何能夠利用這些強大的免疫細胞。

現(xiàn)在，Gladstone研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員已經(jīng)確定了γ-δT細胞識別癌細胞的條件。這項研究發(fā)表在《自然》雜志上。

圖1 研究人員已經(jīng)確定了γ-δT細胞識別癌細胞的條件

Gladstone-UCSF基因組免疫學(xué)研究所所長、這項新研究的通訊作者Alex Marson博士說：“我們利用CRISPR基因組編輯的力量來獲得基本的見解，從根本上了解了是什么能夠讓癌細胞被γ-δT細胞識別，這樣它們就可以被消滅，我們的工作為思考這一途徑最終如何成為未來免疫療法的目標打開了大門。”

芝加哥大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)教授Erin J. Adams博士與Marson合作進行了這項研究，他補充說:“這項研究讓我們對癌細胞內(nèi)部運作的因素有了關(guān)鍵的了解，這些因素可以觸發(fā)γ-δT細胞的識別和破壞，γ-δT細胞是免疫系統(tǒng)中更有效的殺手之一。”

未被充分研究的細胞類型

T細胞是一種白細胞，負責(zé)識別體內(nèi)的問題——從入侵的病毒或細菌到基因突變的癌細胞。有數(shù)十億的T細胞在你的身體里巡邏，它們的表面有一種叫做T細胞受體的蛋白質(zhì)，它能識別目標細胞上的分子。目前正在研究的許多實驗性癌癥治療方法都試圖重新設(shè)計T細胞受體，以便T細胞能夠更好地靶向腫瘤。

先前的研究表明，T細胞的一個子集，被稱為γ-δT細胞，特別擅長發(fā)現(xiàn)身體不同部位的癌細胞。但是，在分子水平上，γ-δT細胞識別和清除癌細胞所需的條件尚不清楚，這使得科學(xué)家很難設(shè)想促進這一過程的方法。

“我們知道γ-δT細胞以一種與傳統(tǒng)T細胞非常不同的方式識別它們的靶細胞，但該領(lǐng)域的研究人員在弄清γ-δT細胞是如何識別癌細胞方面遇到了一些麻煩，”格萊斯頓大學(xué)博士后學(xué)者、該研究的第一作者Murad Mamedov博士說。

在最新研究中，研究人員使用CRISPR技術(shù)破壞了淋巴瘤細胞中的數(shù)千個基因，并系統(tǒng)地測試了哪些基因破壞會影響γ-δT細胞是否殺死癌細胞。他們證實，γ-δT細胞識別了一種叫做嗜乳脂蛋白 (Butyrophilins) 的分子復(fù)合物，而這種復(fù)合物之前被證明是γ-δT細胞的靶標。但是這些分子存在于許多人體細胞的表面——無論是健康的還是患病的。

“在這種情況下，事實證明僅僅知道γ-δT細胞識別什么是不夠的，我們需要知道嗜乳脂蛋白是如何被調(diào)節(jié)的，以及是什么使它們在某些癌細胞中有所不同。”

為此，研究小組證實了另一個先前發(fā)現(xiàn)的事實，即過度活躍的膽固醇生成——許多快速分裂的癌細胞的共同特征——導(dǎo)致嗜乳脂蛋白復(fù)合物的激活，使其接近γ-δT細胞。

圖2 甲羥戊酸途徑效應(yīng)、共培養(yǎng)篩選一致性和基因集富集分析（GSEA）

應(yīng)激信號

當(dāng)他們更仔細地觀察CRISPR篩選的結(jié)果時，研究人員發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致癌細胞細胞應(yīng)激和能量消耗的基因缺失使這些細胞更有可能被γ-δT細胞殺死，并且還增加了癌細胞表面的嗜乳脂蛋白分子的數(shù)量。

利用這一見解，他們表明，當(dāng)癌癥患者的腫瘤細胞用一種模仿細胞應(yīng)激反應(yīng)的藥物治療時，這些腫瘤細胞更容易被γ-δT細胞識別，因為它們增加了嗜乳脂蛋白，因此被更有效地殺死。

“在健康細胞中，嗜乳脂蛋白對γ-δT細胞是不可見的，因此T細胞不會開始殺死它們，但當(dāng)癌癥中的應(yīng)激途徑增加，嗜乳脂蛋白被激活時，這些分子變得更加豐富，并成為γ-δT細胞的目標。”

雖然新的結(jié)果主要揭示了γ-δT細胞如何工作以及它們?nèi)绾芜M化的基本生物學(xué)原理，但它們也表明，控制患者癌細胞表面的嗜乳脂蛋白豐度的療法可以使γ-δT細胞更有效地對抗癌癥。

“要設(shè)計出能夠促進γ-δT細胞清除癌癥的藥物，還有很多工作要做，但是這個團隊的發(fā)現(xiàn)讓我們更接近了一步，讓我們對γ-δT細胞如何識別癌癥目標有了基本的了解。”

“這種驚人的合作，將基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究人員聯(lián)系起來，將使科學(xué)家和醫(yī)生不僅能夠更好地選擇使用g9d2T細胞受體進行免疫治療的患者，而且還可以設(shè)計新的化合物來增強這些受體的活性，” Jürgen Kuball博士說，他是該研究的作者之一，也是血液學(xué)教授和烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心血液學(xué)系主任。

這項工作得到了癌癥研究所、人類免疫組計劃、英國國家癌癥研究所的支持。邁克爾森醫(yī)學(xué)研究基金會、美國國立衛(wèi)生研究院(R01HG008140、T32GM007281、5R25HL121037、R01AI155984)、美國國家科學(xué)基金會(2038436)、安斯泰來代謝紊亂研究基金會、Chugai創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)基金會、Mochida醫(yī)學(xué)和藥物研究紀念基金會、Gladstone的PUMAS項目、oncodes - pact、荷蘭癌癥協(xié)會(KWF 11393、12586、13043)、癌癥聯(lián)盟、創(chuàng)新基因組學(xué)研究所、西蒙斯基金會和帕克癌癥免疫治療研究所。

[1] CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection.