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《Cell》蛋白質內在無序區在染色質調控和基因表達中的關鍵作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-10-09 09:59:00【大中小】

摘要：普林斯頓大學、丹娜-法伯癌癥研究所和華盛頓大學的研究人員的一項新研究表明，蛋白質凝析物(如圖所示)對細胞中基因表達的過程至關重要，凝析物的形成取決于蛋白質的內在無序區域。

近年來的研究表明，蛋白質的內在無序區(IDRs)對染色質調控和基因表達至關重要。這些IDRs的突變影響細胞功能，尤其是人cBAF復合物。

根據教科書，蛋白質的工作原理是折疊成穩定的3D形狀，就像樂高積木一樣，與其他生物分子精確匹配。

然而，這種對蛋白質的描述，“生物學的主力”，并沒有講述整個故事。大約一半的蛋白質上掛著粘稠的、非結構化的小塊，被稱為內在無序區(IDRs)。

由于IDRs具有更動態的“變形”幾何形狀，生物學家通常認為它們與其他生物分子的匹配不可能像折疊的那樣精確，因此，假設這些線狀實體對整體蛋白質功能的貢獻可能不那么顯著。

現在，一個多機構合作已經揭示了細胞生物學的一個關鍵方面是如何由IDRs控制的。他們最近發表在《細胞》(Cell)雜志上的研究表明，IDRs具有特定且重要的相互作用，在染色質調節和基因表達中發揮核心作用，這是每個活細胞的基本過程。

圖1 無序區域通過凝聚和伴侶招募控制cBAF活性

研究人員專注于人類cBAF復合物的紊亂區域，這是細胞核中一組多組分的蛋白質，它可以打開細胞內被稱為染色質的密集卷曲的DNA，使DNA上的基因得以表達并轉化為蛋白質。

cBAF亞基ARID1A和ARID1B家族的IDRs突變在癌癥和神經發育障礙中非常常見，導致染色質重塑和基因表達失控，這表明IDRs絕非無關重要的額外因素。

特別的是，這項研究揭示了IDRs會形成一種叫做凝聚物的小液滴，從周圍的細胞液體中分離出來，就像水滴在水中一樣。在這些凝聚物中發生的特定相互作用允許蛋白質和其他生物分子聚集在特定的位置進行細胞活動。

圖2 ARID1A/B cBAF亞基的結構和功能特征

雖然科學家們已經證明凝聚物執行了無數的任務，但不知道這些特殊的液滴是否在染色質重塑中起任何作用，也不知道它們的特定氨基酸序列是否具有特定的功能。

來自普林斯頓大學、丹娜-法伯癌癥研究所和圣路易斯華盛頓大學的研究人員合作研究了ARID1A/B IDRs中不同突變對cBAF蛋白復合物形成凝聚體和招募基因表達所需的伴侶蛋白的能力的影響。

研究中檢測的一些突變與癌癥或神經發育障礙有關。這些結果提供了對這些突變如何導致細胞過程出錯的見解，并可能形成新的治療策略的基礎。

該研究的聯合首席作者Amy Strom說:“我們第一次證明，本質上無序的區域對關鍵的染色質重塑復合體(cBAF復合體)的運作至關重要。我們的發現應該適用于一般的IDRs，并可能對細胞如何做它們所做的一切產生重大影響。”

IDR序列中與疾病相關的細微擾動改變了基因組中這種主要染色質重塑器的功能，其程度令人驚訝，這促使我們探索了氨基酸語法特異性變化的基礎。

“我們的發現不僅揭示了cBAF染色質重塑復合物的機制，這是腫瘤學的首要目標之一，而且還揭示了迄今為止知之甚少的IDR蛋白序列的序列特異性的固有性質。這些發現為凝聚物及其成分的治療靶向提供了重要的新基礎。”

參考資料

[1] A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment” by Ajinkya Patil, Amy R. Strom, Joao A. Paulo, Clayton K. Collings, Kiersten M. Ruff, Min Kyung Shinn, Akshay Sankar, Kasey S. Cervantes, Tobias Wauer, Jessica D. St. Laurent, Grace Xu, Lindsay A. Becker, Steven P. Gygi, Rohit V. Pappu, Clifford P. Brangwynne and Cigall Kadoch, 3 October 2023