《Cell》有潛力戰(zhàn)勝阿爾茨海默氏癥的蛋白質(zhì)，還能延長(zhǎng)壽命

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-10-10 10:09:00【大中小】

摘要：阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的一種癡呆癥，是一種記憶力和其他思維能力逐漸惡化的疾病。在過(guò)去的幾十年里，它在導(dǎo)致死亡的主要原因中排名上升。它還會(huì)限制工作生涯的持續(xù)時(shí)間，給退休后的財(cái)務(wù)規(guī)劃帶來(lái)不確定性，剝奪病人在生命最后幾年的享受和幸福。針對(duì)這種疾病的有效治療可以讓患者重新決定何時(shí)退休，并提高老年的生活質(zhì)

現(xiàn)在，坦普爾大學(xué)劉易斯·卡茨醫(yī)學(xué)院坦普爾阿爾茨海默病中心的科學(xué)家們正在尋找一個(gè)有希望的新治療靶點(diǎn)——ABCA7，一種已知可以預(yù)防阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cell》雜志的網(wǎng)絡(luò)版上，揭示了關(guān)于ABCA7、膽固醇和人類腦細(xì)胞炎癥之間關(guān)系的新信息。

圖1 關(guān)于ABCA7、膽固醇和人類腦細(xì)胞炎癥之間關(guān)系

ABCA7在阿爾茨海默病發(fā)展中的重要性首次出現(xiàn)在全基因組關(guān)聯(lián)研究中，這是一項(xiàng)涉及數(shù)千名參與者的人類基因組大型調(diào)查。“但基因組研究只指向一種蛋白質(zhì)，并沒(méi)有告訴我們它是如何起作用的，也沒(méi)有告訴我們它是如何影響疾病的，”坦普爾大學(xué)阿爾茨海默病中心的研究員、新報(bào)告的第一作者Joel Wiener說(shuō)。“我們的目標(biāo)是揭示ABCA7的功能，并利用我們對(duì)其在病理學(xué)中的作用的了解，將其轉(zhuǎn)化為對(duì)抗阿爾茨海默病的有效療法。”

Nicholas Lyssenko博士是坦普爾阿爾茨海默病中心的研究員，也是這項(xiàng)新研究的通訊作者，他之前的研究表明，63至78歲之間大腦中ABCA7蛋白水平較低的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更大。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了早期基因組研究的結(jié)論，并進(jìn)一步表明這種蛋白質(zhì)保護(hù)人類大腦。

在這項(xiàng)新研究中，Lyssenko博士的團(tuán)隊(duì)研究了膽固醇代謝和炎癥如何操縱人類腦細(xì)胞中的ABCA7水平，從而影響阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。在一組實(shí)驗(yàn)中，研究人員在不同的神經(jīng)細(xì)胞系(如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元)中消耗膽固醇，然后用瑞舒伐他汀治療這些細(xì)胞，瑞舒伐他汀是一種抑制膽固醇合成的藥物。為了確定炎癥對(duì)ABCA7的影響，研究小組進(jìn)行了另一組實(shí)驗(yàn)，用三種主要的促炎細(xì)胞因子:IL-1β、IL-6或TNFα中的一種處理相同的細(xì)胞系。細(xì)胞因子是一種小分子，可以在某些類型的免疫細(xì)胞分泌后引發(fā)炎癥。

圖2 ABCA1在未處理的HMC3細(xì)胞中的表達(dá)非常低

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小膠質(zhì)細(xì)胞中，ABCA7的水平下降了約40%，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞的膽固醇含量減少一半以上時(shí)，ABCA7的水平下降了約20%。同時(shí)，在膽固醇丟失后，神經(jīng)細(xì)胞系中的ABCA7水平?jīng)]有變化。此外，IL-1β和TNFα僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中抑制ABCA7的表達(dá)。第三種細(xì)胞因子IL-6對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞中的ABCA7沒(méi)有影響，三種細(xì)胞因子都沒(méi)有引起星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元中ABCA7水平的變化。

這些觀察結(jié)果促進(jìn)了對(duì)ABCA7在大腦中如何調(diào)節(jié)的理解。“我們的研究結(jié)果表明，膽固醇降低了人類大腦中許多細(xì)胞中的ABCA7。以前在小鼠身上的研究表明，膽固醇減少會(huì)上調(diào)ABCA7，”Wiener說(shuō)。“此外，其他研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ABCA7，我們現(xiàn)在證明這也可能發(fā)生在小膠質(zhì)細(xì)胞中。總的來(lái)說(shuō)，膽固醇消耗和炎癥可能會(huì)降低大腦中ABCA7的水平，導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)作。”

坦普爾大學(xué)的研究小組正在采取多種方法來(lái)研究ABCA7，不僅使用人類細(xì)胞，還在動(dòng)物模型和死后的人類腦組織中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。“現(xiàn)在最大的挑戰(zhàn)是弄清楚如何測(cè)量活人大腦中的ABCA7水平，”Lyssenko博士補(bǔ)充說(shuō)。“如果我們做到了這一點(diǎn)，我們就可以驗(yàn)證炎癥是否會(huì)抑制人體內(nèi)的ABCA7。對(duì)大腦中ABCA7水平的有效檢測(cè)也將識(shí)別出患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)更高的個(gè)體，并刺激基于ABCA7的新療法的發(fā)展。”

參考資料

[1] Joel P. Wiener, Sindy Desire, Viktor Garliyev, Nicholas Lyssenko III, Domenico Praticò, Nicholas N. Lyssenko. Down-Regulation of ABCA7 in Human Microglia, Astrocyte and THP-1 Cell Lines by Cholesterol Depletion, IL-1β and TNFα，or PMA. Cells, 2023; 12 (17): 2143