Nature最新發(fā)現(xiàn)一條鮮為人知的DNA修復(fù)途徑：讓人驚嘆的協(xié)作
摘要：北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和生物物理系的Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士對(duì)一種在遺傳性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中過(guò)度表達(dá)的酶有了更多的了解。
我們的DNA不是堅(jiān)不可摧的。在我們的一生中，DNA會(huì)因自然和環(huán)境因素而斷裂。值得慶幸的是，我們的身體有專(zhuān)門(mén)的酶和途徑，可以通過(guò)幾種不同的機(jī)制將破碎的DNA粘合在一起，這些機(jī)制被稱(chēng)為DNA修復(fù)途徑。
然而，一些癌癥可以劫持這些途徑為自己的利益。Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士都是北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院和北卡羅來(lái)納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心生物化學(xué)和生物物理系的研究人員，他們拼湊出了一條鮮為人知的DNA修復(fù)途徑，稱(chēng)為聚合酶θ介導(dǎo)的末端連接（TMEJ）。
在《自然》（Nature）雜志發(fā)表的一篇文章中，研究人員一步一步地闡述了這一途徑，這一途徑在許多遺傳性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中，特別是在那些涉及 BRCA1 和 BRCA2 突變的患者中，被發(fā)現(xiàn)上調(diào)，而新的知識(shí)可能會(huì)帶來(lái)新的癌癥療法。
圖1 聚合酶δ和θ在θ介導(dǎo)的末端連接的逐步需求
Ramsden實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Stroik說(shuō):“患有這些乳腺癌突變的人，他們的癌癥依賴(lài)于聚合酶的修復(fù)途徑來(lái)保持腫瘤存活并修復(fù)癌組織中的DNA損傷。現(xiàn)在我們對(duì)這一途徑有了更多的了解，從理論上講，科學(xué)家們可以生產(chǎn)出一種藥物，可以破壞癌細(xì)胞中這一途徑的關(guān)鍵部分，而不是使用傳統(tǒng)的化療方法，在破壞癌癥的同時(shí)破壞健康細(xì)胞。”
聚合酶θ的發(fā)現(xiàn)
在所有DNA修復(fù)途徑中，TMEJ是最難以捉摸的。Richard Wood博士是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的杰出教授，他在2003年首次鑒定聚合酶theta中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
在接下來(lái)的15年里，包括Wood、Ramsden和Gupta實(shí)驗(yàn)室(也在Lineberger綜合癌癥中心)在內(nèi)的多個(gè)實(shí)驗(yàn)室都能夠?qū)⒕酆厦概cDNA修復(fù)(TMEJ)和癌癥聯(lián)系起來(lái)。Sylvie doubli博士是北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的校友，也是佛蒙特大學(xué)微生物學(xué)和分子遺傳學(xué)教授，她隨后解開(kāi)了聚合酶θ的第一個(gè)結(jié)構(gòu)。
這些研究人員與來(lái)自賓夕法尼亞州立大學(xué)和紐約大學(xué)的其他科學(xué)家一起，致力于準(zhǔn)確地了解TMEJ中涉及的步驟，以及這些步驟中聚合酶θ起作用和不起作用的步驟。
在這些合作者的幫助下，Stroik能夠使用各種尖端的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)填補(bǔ)我們對(duì)TMEJ通路的理解空白。至至關(guān)重要的是，她發(fā)現(xiàn)另一種叫做聚合酶δ的聚合酶，與聚合酶θ一起使用一個(gè)伙伴系統(tǒng)來(lái)協(xié)助它完成這一修復(fù)途徑。
獨(dú)特的伙伴系統(tǒng)
Stroik的研究表明，聚合酶θ在某些方面表現(xiàn)出色，但在另一些方面卻不盡人意。
“它會(huì)產(chǎn)生很多錯(cuò)誤，而且不能一次產(chǎn)生大量的DNA，”Stroik說(shuō)。“整個(gè)發(fā)現(xiàn)的精妙之處在于，有兩種不同的酶在途徑步驟之間交替，相互幫助。”
圖2 TMEJ的基本機(jī)制和驗(yàn)證
當(dāng)雙鏈斷裂發(fā)生時(shí)，兩條DNA鏈在同一點(diǎn)被剪斷，就像剪刀剪斷頭發(fā)一樣。聚合酶反應(yīng)迅速，抓住兩條DNA單鏈，將最接近斷裂的堿基對(duì)配對(duì)，并將它們固定在一起。
然而，這通常會(huì)在末端留下一些單鏈DNA的殘余褶葉。聚合酶δ跳進(jìn)去切斷多余的褶葉，給聚合酶θ足夠的空間開(kāi)始合成新的DNA來(lái)填補(bǔ)DNA鏈上的空白。最后，聚合酶δ最后一次加入來(lái)幫助聚合酶θ完成合成。
Stroik還有另一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)：聚合酶δ與聚合酶θ在物理上是相互連接的。這一新信息可能對(duì)希望通過(guò)藥物這種相互作用來(lái)創(chuàng)造一種新的癌癥治療方法的藥物開(kāi)發(fā)人員特別有用。
癌癥治療潛力
由于許多癌癥利用TMEJ通路來(lái)維持腫瘤存活，許多研究人員已經(jīng)在研究制造可以干擾該通路的藥物，從根本上阻止癌癥自我修復(fù)，導(dǎo)致其最終死亡。
Ramsden說(shuō):“任何時(shí)候你發(fā)現(xiàn)新的通路，你都可以‘給它下藥’。”
Stroik和Ramsden的新研究將為聚合酶θ和δ的基礎(chǔ)研究做出貢獻(xiàn)，同時(shí)也有助于目前處于臨床試驗(yàn)中的稱(chēng)為聚合酶θ抑制劑的新型抗癌藥物。
參考資料
[1] Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining
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