Cell：首次證明一種常見的皮膚細菌可以通過直接作用于神經細胞而引起瘙癢
摘要：科學家首次表明，細菌可以通過激活皮膚中的神經細胞而引起瘙癢。這些發現可以為治療濕疹和皮炎等炎癥性皮膚疾病引起的瘙癢提供新的療法
哈佛醫學院的科學家們首次證明，一種常見的皮膚細菌——金黃色葡萄球菌——可以通過直接作用于神經細胞而引起瘙癢。
這一發現基于對小鼠和人類細胞的研究，發表在11月22日的《細胞》雜志上。這項研究為長期存在的瘙癢之謎增添了重要的一環，并有助于解釋為什么濕疹和特應性皮炎等常見皮膚狀況通常伴隨著持續的瘙癢。
圖1 金黃色葡萄球菌通過V8蛋白酶-PAR1軸引發瘙癢和因抓撓引起的皮膚損傷
研究人員說，在這種情況下，保持我們皮膚健康的微生物的平衡經常被打破，使金黃色葡萄球菌得以繁殖。到目前為止，濕疹和特應性皮炎引起的瘙癢被認為是由伴隨的皮膚炎癥引起的。
但新的發現表明，金黃色葡萄球菌單槍匹馬地通過引發分子鏈反應引起瘙癢，最終導致癢的沖動。“我們已經確定了瘙癢背后的一種全新的機制——金黃色葡萄球菌，幾乎每個患有慢性特應性皮炎的患者身上都有這種細菌。我們表明，瘙癢可能是由微生物本身引起的，”HMS布拉瓦尼克研究所免疫學副教授、資深作者Isaac Chiu說。
研究實驗表明，金黃色葡萄球菌釋放一種化學物質，激活神經纖維上的一種蛋白質，這種蛋白質將信號從皮膚傳遞到大腦。用FDA批準的抗凝血藥物治療動物成功地阻斷了這種蛋白質的激活，從而中斷了瘙癢-抓傷循環中的這一關鍵步驟。治療緩解了癥狀，并將皮膚損傷降到最低。
這些發現可以為設計口服藥物和局部藥膏提供信息，以治療與皮膚微生物群失衡有關的各種情況下發生的持續瘙癢，如特應性皮炎、結節性癢疹和牛皮癬。
反復抓撓是這些疾病的標志，會導致皮膚損傷并加劇炎癥。
“瘙癢對患有慢性皮膚病的患者來說是相當虛弱的。許多患者的皮膚上都攜帶著我們首次發現的能引起瘙癢的微生物，”該研究的第一作者、Isaac Chiu實驗室的博士后研究員Liwen Deng說。
識別點燃瘙癢的分子
研究人員讓小鼠的皮膚接觸金黃色葡萄球菌中。幾天后，這些動物的瘙癢加劇，反復的抓撓導致皮膚損傷惡化，并蔓延到原始暴露部位以外。此外，暴露于金黃色葡萄球菌的小鼠對通常不會引起瘙癢的無害刺激變得過敏。暴露的小鼠比未暴露的老鼠更有可能在輕微觸摸時產生異常瘙癢。
這種過度活躍的反應，一種稱為異變的情況，常見于以持續瘙癢為特征的慢性皮膚疾病患者。但它也可能發生在沒有任何潛在疾病的人身上——想象一下你穿羊毛衫時的那種癢感。
為了確定這種細菌是如何引發瘙癢的，研究人員測試了多種經過修飾的金黃色葡萄球菌微生物，這些細菌被設計成缺乏細菌分子組成的特定片段。研究小組集中研究了10種已知的酶，這些酶是由這種微生物在皮膚接觸時釋放的。一個接一個，研究人員排除了9個嫌疑——表明一種叫做蛋白酶V8的細菌酶是引起老鼠瘙癢的唯一原因。來自特應性皮炎患者的人體皮膚樣本也比健康皮膚樣本含有更多的金黃色葡萄球菌和更高的V8水平。
分析表明，V8通過激活一種名為PAR1的蛋白質來觸發瘙癢，這種蛋白質存在于起源于脊髓的皮膚神經元上，并將各種信號——觸覺、熱、疼痛、瘙癢——從皮膚傳遞到大腦。正常情況下，PAR1處于休眠狀態，但在與某些酶(包括V8)接觸時，它會被激活。研究表明，V8剪切PAR1蛋白的一端并喚醒它。在小鼠身上進行的實驗表明，PAR1一旦被激活，就會發出一個信號，大腦最終將其視為瘙癢。當研究人員在含有人類神經元的實驗室培養皿中重復實驗時，它們也對V8有反應。
圖2 因瘙癢和抓撓引起的皮膚損傷的過程示意
有趣的是，實驗表明，與皮膚過敏有關的各種免疫細胞(肥大細胞和嗜堿性細胞)和傳統上已知的引起瘙癢的免疫細胞在細菌暴露后并沒有引起瘙癢。被稱為白細胞介素或白細胞的炎癥化學物質也沒有被發現。白細胞介素在過敏反應中被激活，在皮膚病甚至某些神經系統疾病中也會升高。
Deng說:“當我們開始這項研究時，還不清楚這種瘙癢是否是炎癥的結果。研究表明，這些東西可以分離，你不一定要有炎癥的微生物引起瘙癢，但瘙癢加劇了皮膚上的炎癥。”
打破癢-抓循環
因為PAR1——金黃色葡萄球菌激活的蛋白質——參與血液凝固，研究人員想看看已經批準的阻斷PAR1的抗凝血藥物是否能止癢。它做到了。
皮膚暴露于金黃色葡萄球菌的發癢小鼠在接受該藥治療后迅速得到改善。它們想抓撓的欲望急劇減少，抓撓造成的皮膚損傷也大大減少。
此外，一旦用PAR1阻滯劑治療，小鼠在對無害刺激的反應中不再經歷異常瘙癢。PAR1受體阻滯劑已經被用于人類預防血凝塊，并可能被重新用作止癢藥物。例如，研究人員指出，藥物中的活性成分可能成為抗癢局部霜的基礎。
研究人員計劃在未來的工作中探索的一個直接問題是，除了金黃色葡萄球菌之外，其他微生物是否也會引發瘙癢。Chiu說:“我們知道許多微生物，包括真菌、病毒和細菌，都伴隨著瘙癢，但它們是如何引起瘙癢的還不清楚。”
除此之外，研究結果還提出了一個更廣泛的問題：為什么微生物會引起瘙癢?從進化的角度來說，這對細菌有什么好處?研究人員說，一種可能性是，病原體可能劫持瘙癢和其他神經反射，使其發揮優勢。例如，先前的研究表明，結核桿菌直接激活迷走神經導致咳嗽，這可能使它更容易從一個宿主傳播到另一個宿主。
Deng說:“目前還只是推測，但瘙癢-抓撓循環可能有利于微生物，使它們能夠傳播到遠處的身體部位和未感染的宿主。‘為什么我們會癢，會抓撓?’它對我們有幫助，還是對微生物有幫助?這是我們未來可以跟進的事情。
參考資料
[1] S. aureus drives itch and scratch-induced skin damage through a V8 protease-PAR1 axis
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