Nature子刊：免排斥！科學家創造了“隱形”供體細胞和組織移植物

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-11-30 11:02:00【大中小】

摘要：西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(University of Toronto)的研究人員已經開發出一種技術，有朝一日可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求。

在一項可能改變不治之癥細胞療法的臨床前突破中，西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(University of Toronto)的研究人員已經開發出一種技術，有朝一日可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求。通過對供體細胞進行基因改造，研究人員成功地在小鼠體內創造了長期存在的移植物，而不需要免疫抑制。這一發現帶來了希望，類似的策略可以應用于人類患者，有可能使移植更安全，更廣泛。

“我們的工作為‘現成的’治療細胞供應鋪平了道路，可以安全地給予許多患者，”干細胞研究的先驅、加拿大干細胞和再生研究的主席Andras Nagy說。《Nature Biomedical Engineering》雜志發表了這項研究。Nagy于2005年建立了加拿大第一個人類胚胎干細胞系，他畢生致力于為未來的細胞療法設計保障措施。2018年，他的團隊在《自然》雜志上發表了一篇具有里程碑意義的論文，介紹了一種名為FailSafe的藥物誘導“死亡開關”，通過消除移植中不需要的增殖細胞來預防癌癥。

圖1 免疫隱形小鼠胚胎干細胞形成的免疫特權組織在異基因宿主中長期存活

免疫排斥是供體細胞治療的主要挑戰。在這種情況下，受者的免疫系統將移植細胞識別為外來入侵者，并發起攻擊，導致排斥反應。

Nagy解釋說:“接受移植和細胞治療的患者需要服用免疫抑制藥物，有時需要終生服用，以防止他們的身體排斥移植。”長期使用這些藥物可能導致嚴重的健康問題，包括反復感染和癌癥風險升高。世界各地的科學家一直在探索各種解決方案，包括從患者自身細胞中制造治療細胞或將供體細胞包裹在無機材料中進行保護。這些方法面臨成本高、制備時間長和異物免疫反應等挑戰，使其廣泛和具有成本效益的應用復雜化。

干細胞具有無限分裂的獨特能力，并產生形成我們器官的特殊細胞。它們是細胞治療的理想來源，因為可以獲得大量細胞并將其轉化為所需的細胞類型，以取代因疾病或損傷而失去的細胞。但也存在主要的安全問題。除了解決免疫匹配問題外，科學家們還必須確保移植中沒有多余的分裂細胞，這些細胞將來可能會導致癌癥。

在目前的研究中，博士后Jeff Harding和博士生Kristina Vintersten-Nagy Kristina Vintersten-Nagy 將“殺死開關”技術與一種他們稱之為“免疫隱身”的策略結合起來。

Nagy的研究小組選擇了8個與免疫功能相關的關鍵基因——Pdl1、Cd200、Cd47、H2-M3、Fasl、Serpinb9、CCl21和Mfge8——它們調節免疫系統對包括外來細胞在內的威脅的反應。這些基因在小鼠胚胎干細胞(mESCs)中的強迫過表達阻止了免疫系統將它們識別為外源。在將細胞注射到基因不匹配的宿主皮膚下后，這種修飾有效地在細胞周圍制造了一層免疫斗篷。

未被遮蓋的細胞通常在移植后10天內發生排斥反應。相比之下，在實驗結束時，被掩蓋的細胞持續了9個多月——考慮到鼠的壽命約為兩年，這是一段很長的時間。這是第一次能夠在一個功能齊全的免疫系統中達到這么長的時間而不產生排斥反應。

在另一項重要發現中，研究人員表明，當將未經修飾的細胞嵌入由皮膚表面下隱藏的供體細胞形成的組織中時，可以避免排斥反應。這種保護作用擴展到來自另一個物種的細胞，正如未修飾的人類細胞在被遮蔽的小鼠移植物中存活的能力所顯示的那樣。

這表明，修飾細胞也可以作為未修飾細胞的免疫特權植入位點，這對物種間移植具有重要意義。其他機構的研究人員正在探索豬作為捐贈者的潛力，因為它們的器官在大小和功能上與人類非常相似。

圖2 生成遮蔽的mESCs

在這一成功的基礎上，博士生楊惠娟選擇了8種免疫調節基因的人類對應基因，并利用它們創造了第一個FailSafe和隱藏的人類細胞。將這些細胞與來自不匹配宿主的人類免疫細胞共同培養，發現它們與未經修飾的同類細胞不同，具有逃避破壞的能力。

這表明隱形技術也有可能在人類患者身上發揮作用。

雖然這項研究仍處于早期階段，但它為再生醫學和細胞療法帶來了巨大的希望。納吉設想將產生胰島素的細胞或胰島注射到皮下的隱形組織中來治療糖尿病。Nagy說，與目前的方法相比，皮下細胞輸送對患者的風險可能更小，目前的方法是將胰島輸送到肝臟，可能會干擾肝臟的正常功能。

這些發現顯著地推進了細胞療法，可以幫助患有慢性疾病的人，如1型糖尿病或心力衰竭。除了糖尿病，Nagy還在為患有老年性黃斑變性、關節炎、慢性疼痛和肺部疾病的患者開發應用程序。為了更快地將這些進步帶給患者，他與他人共同創立了一家名為panCELLa的初創公司，該公司最近與美國公司Pluristyx合并，繼續開發安全且具有成本效益的臨床級現成細胞用于治療。

參考資料

[1] Immune-privileged tissues formed from immunologically cloaked mouse embryonic stem cells survive long term in allogeneic hosts