神秘的小RNA分子：第一個自然產生的，能調節選擇性剪接的RNA

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-12-21 10:46:00【大中小】

摘要：在小鼠體內發現了一種神秘的小RNA分子，它在基因表達中起著至關重要的作用，可能是第一個被發現的新一類調控RNA的成員。

RNA(核糖核酸)最為人所知的是信使RNA (mRNA)，它攜帶著基因信息的副本從細胞核到可以解碼的地方，制造蛋白質分子。但RNA也有其他關鍵功能，包括通過各種小的非編碼RNA來調節基因活性，這些小的非編碼RNA的基因序列不用于產生蛋白質。

其中一種非編碼RNA是名為4.5SH的小RNA，僅在小鼠和大鼠等小型嚙齒動物中發現。它由其基因的多個拷貝產生的，導致每個細胞積累多達10,000個拷貝的RNA分子。

由北海道大學Shinichi Nakagawa教授領導的一個研究小組發現了4.5 SH RNA的新作用——在mRNA成熟過程中規避小鼠DNA中的突變。他們的研究結果發表在《分子細胞》雜志上。

圖1 4.5SH RNA對抗小鼠SINE B1的有害外顯子作用

“4.5SH RNA是在20世紀70年代被發現的，盡管它豐富且存在于許多類型的組織中，但它的功能在40多年來一直是個謎，”Nakagawa教授說。

為了了解它的作用，研究人員在小鼠胚胎中制造了一些突變，這些突變導致4.5SH不能產生，結果發現這會導致小鼠在胚胎階段過早死亡。

Nakagawa解釋說：“眾所周知，小鼠基因組中編碼必需蛋白質的基因有許多致命的突變，4.5 SH RNA具有大量解毒這些突變的能力，從本質上講，它是一種防止突變的天然基因療法。”

對4.5SH RNA的結構分析表明，它由兩個模塊組成。一個作為傳感器發現異常序列，另一個帶來了一種工具，通過一種稱為選擇性剪接的過程阻止異常序列與mRNA的結合。

“據我們所知，這是第一個自然產生的RNA能夠以明確的開/關方式調節選擇性剪接的例子，我們的研究還表明，這種非編碼RNA的很大一部分可能參與控制選擇性剪接。”Nakagawa說。

圖2 4.5SH RNA是小鼠體內一種重要的物種特異性非編碼RNA

研究人員還能夠使用4.5SH設計一個可編程的分子系統，該系統可以以選定的方式操縱細胞中的剪接。這可能成為一種新的、有用的基因工程工具。

“我們的發現表明了開發新的基因治療藥物的可能性，這種藥物通過修改4.5 SH RNA的傳感器模塊來識別特定的基因突變，因此我們可能能夠阻止與疾病相關的有毒區域的表達，”Nakagawa解釋說。

參考資料

[1] Rei Yoshimoto, Yuta Nakayama, Ikuko Nomura, Ikuko Yamamoto, Yumeka Nakagawa, Shigeyuki Tanaka, Misuzu Kurihara, Yu Suzuki, Takehiko Kobayashi, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Mari Mito, Shintaro Iwasaki, Tomohiro Yamazaki, Tetsuro Hirose, Kimi Araki, Shinichi Nakagawa. 4.5SH RNA counteracts deleterious exonization of SINE B1 in mice. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.019