研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑是逆轉(zhuǎn)肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良肌肉無(wú)力的關(guān)鍵

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-01-04 11:12:00【大中小】

摘要：新的研究已經(jīng)確定了在1型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良(DM1)中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能障礙背后的特定生物學(xué)機(jī)制，并進(jìn)一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉(zhuǎn)該疾病動(dòng)物模型中的這些癥狀

新的研究已經(jīng)確定了在1型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良(DM1)中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能障礙背后的特定生物學(xué)機(jī)制，并進(jìn)一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉(zhuǎn)該疾病動(dòng)物模型中的這些癥狀。研究人員認(rèn)為，這類廣泛用于治療多種心血管疾病的藥物有望成為DM1的未來(lái)治療方法。

羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(URMC)藥理學(xué)、生理學(xué)和神經(jīng)內(nèi)科的助理教授John Lueck博士說(shuō):“我們研究的主要發(fā)現(xiàn)是，鈣和氯離子聯(lián)合通道病變是高度有害的，并且在該疾病中發(fā)現(xiàn)的肌肉功能損害中起著核心作用。”“我們的研究還表明，臨床上常見的鈣通道阻滯劑可能會(huì)減輕DM1的肌肉損傷，鈣通道調(diào)節(jié)是一種潛在的治療策略。”Lueck是該研究的主要作者，該研究發(fā)表在《臨床研究雜志》上。

圖1 維拉帕米減輕強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠模型中的氯和鈣雙通道病變

有毒RNA會(huì)破壞肌肉功能

肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良癥是最常見的肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥之一。患有此病的人肌肉無(wú)力，肌肉長(zhǎng)時(shí)間緊張(肌強(qiáng)直)，使用后難以放松肌肉。這種疾病還會(huì)影響眼睛、心臟和大腦，最終導(dǎo)致行走、吞咽和呼吸困難。

20多年前，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家查爾斯·桑頓(Charles Thornton)和其他人發(fā)現(xiàn)了一種基因缺陷——一種導(dǎo)致19號(hào)染色體上數(shù)千個(gè)密碼重復(fù)的“口吃”——是如何產(chǎn)生DM1的。隨著時(shí)間的推移，這種重復(fù)擴(kuò)增變得越來(lái)越長(zhǎng)，導(dǎo)致異常RNA的產(chǎn)生，這些異常RNA積聚在細(xì)胞核中，并影響許多其他RNA的正常加工。桑頓是目前這項(xiàng)研究的合著者之一，這項(xiàng)研究是盧克和桑頓實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行的。

這種有毒的RNA特異性地破壞了肌肉盲樣(MBNL)蛋白的功能，這些蛋白負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)對(duì)維持健康肌肉功能至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄物的剪接。除此之外，這些剪接缺陷損害了鈣和氯通道受體的功能，鈣和氯通道是肌肉細(xì)胞中幫助將運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的電信號(hào)轉(zhuǎn)化為肌肉細(xì)胞內(nèi)化學(xué)信號(hào)的通道。具體來(lái)說(shuō)，儲(chǔ)存的鈣的釋放導(dǎo)致肌肉細(xì)胞收縮，這一過(guò)程被稱為興奮-收縮耦合(ECC)，同時(shí)降低化學(xué)物質(zhì)的濃度使細(xì)胞去極化并使其放松。

鈣通道阻滯劑來(lái)拯救我們

Lueck和他的同事們對(duì)理解這個(gè)循環(huán)特別感興趣，因?yàn)樗锌赡芙忉孌M1的肌肉功能障礙。第一個(gè)挑戰(zhàn)是專注于疾病對(duì)肌肉的影響，并消除有毒RNA造成的數(shù)十種其他缺陷的“噪音”。“強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種非常復(fù)雜的疾病，你幾乎可以把它想象成許多疾病的集合，”Lueck說(shuō)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究小組創(chuàng)建了一個(gè)小鼠模型，模擬了DM1中與鈣和氯離子通道相關(guān)的基因中的四種剪接缺陷。這些小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌強(qiáng)直、肌肉無(wú)力、活動(dòng)能力受損、呼吸缺陷和壽命明顯縮短。

鈣通道參與肌肉功能障礙提供了機(jī)會(huì)，靶鈣通道阻滯劑被廣泛用于治療高血壓、心律失常和偏頭痛等疾病。當(dāng)研究小組用維拉帕米(一種用于治療高血壓和胸痛的鈣通道阻滯劑)治療小鼠時(shí)，小鼠迅速恢復(fù)了肌肉功能，并開始與健康的野生型同類相似。這些發(fā)現(xiàn)可能多年的近距離觀察動(dòng)物的莉莉思科,在Lueck實(shí)驗(yàn)室研究生誰(shuí)是這項(xiàng)研究的第一作者。

研究人員很快強(qiáng)調(diào)，維拉帕米不適合治療人類DM1，因?yàn)樗袧撛诘男呐K副作用。“我們認(rèn)為鈣通道是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，如果我們能正確地定位它，從藥理學(xué)上講，它將改善肌肉功能和健康。我們現(xiàn)在的目標(biāo)是找到合適的、安全的鈣通道阻滯劑，我們相信它是存在的。”

其他合著者包括來(lái)自URMC的Matthew Sipple和Katherine Edwards。這項(xiàng)研究得到了國(guó)家綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所、國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心、國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所、國(guó)家關(guān)節(jié)炎、肌肉骨骼和皮膚疾病研究所以及肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良基金會(huì)的資助。

參考資料

[1] Verapamil mitigates chloride and calcium bi-channelopathy in a myotonic dystrophy mouse model