Nature子刊：開創(chuàng)性的將化學(xué)探針引入活細(xì)胞，靶向紅斑狼瘡
摘要：斯克里普斯研究所的科學(xué)家們開發(fā)了一種化合物，可以阻斷一種蛋白質(zhì)，與狼瘡等自身免疫性疾病有關(guān)。
來自Scripps Research的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一種小分子，可以阻斷與自身免疫性疾病(包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和克羅恩病)相關(guān)的蛋白質(zhì)的活性。這種被稱為SLC15A4的蛋白質(zhì)一直被認(rèn)為是“不可藥物的”，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究人員一直在努力分離這種蛋白質(zhì)，確定它的結(jié)構(gòu)，甚至確定它在免疫細(xì)胞中的確切功能——直到現(xiàn)在。
這項(xiàng)研究發(fā)表在2024年1月8日的《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志上，表明該化合物成功地減少了小鼠炎癥模型中的炎癥，以及從狼瘡患者身上分離出來的細(xì)胞。這為科學(xué)家們提供了一種新的工具來研究SLC15A4在自身免疫中的作用，也為進(jìn)一步的臨床前試驗(yàn)提供了一種潛在的新療法。
圖1 具有抗炎活性的SLC15A4抑制劑的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)展
化學(xué)系副教授、資深作者Christopher Parker博士說:“這是一個(gè)蛋白質(zhì)在許多方面與疾病相關(guān)的例子，包括人類遺傳學(xué)和各種疾病模型，但沒有人能夠開發(fā)出針對(duì)它的小分子。我們不僅創(chuàng)造了這樣一種化合物，而且證實(shí)了它具有治療效果。”
SLC15A4于2010年由Bruce Beutler醫(yī)學(xué)博士首次發(fā)現(xiàn)，他當(dāng)時(shí)是Scripps研究所的遺傳學(xué)主席(他現(xiàn)在在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心)。他的工作證實(shí)了SLC15A4蛋白在控制免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，并且這種蛋白的高水平與炎癥有關(guān)。Beutler和Ari Theofilopoulos(醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)為免疫學(xué)和微生物學(xué)系名譽(yù)教授)也表明，從狼瘡小鼠中去除SLC15A4基因可以改善狼瘡的病情。
此后的其他研究發(fā)現(xiàn)，SLC15A4在一些狼瘡和克羅恩病患者體內(nèi)的水平較高，某些SLC15A4突變的人不太可能患上這些疾病。然而，研究人員一直在努力研究這種蛋白質(zhì)。
“這是一種非常復(fù)雜的蛋白質(zhì)，嵌入在免疫細(xì)胞內(nèi)非常特定的膜上，當(dāng)你把它從這種環(huán)境中移除時(shí)，它的表現(xiàn)就不太好了，這使得進(jìn)行大多數(shù)典型的分析或藥物篩選變得非常困難。”
然而，這一實(shí)驗(yàn)室開創(chuàng)了將化學(xué)探針引入活細(xì)胞并篩選探針與感興趣的蛋白質(zhì)(如slc15a4)結(jié)合的方法，而無需將蛋白質(zhì)從細(xì)胞中的環(huán)境中移除。在這項(xiàng)新研究中，他們使用這種方法發(fā)現(xiàn)了九種不同的分子片段，它們都可以與人類免疫細(xì)胞內(nèi)的SLC15A4蛋白結(jié)合。他們進(jìn)行了各種各樣的實(shí)驗(yàn)，以證明其中一個(gè)片段FFF-21在物理上附著在SLC15A4上，并阻礙其促進(jìn)炎癥的功能。
圖2 SLC15A4是一種與自身炎癥和自身免疫相關(guān)的內(nèi)溶酶體駐留轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
“這不僅有助于推進(jìn)SLC15A4的研究，還驗(yàn)證了我們的整體方法。這種總體策略可以應(yīng)用于許多其他具有挑戰(zhàn)性的藥物目標(biāo)。”
研究人員繼續(xù)制造了幾十個(gè)FFF-21的修改版本，研究是否有更有效的效果。其中一種被稱為AJ2-30的變體效果特別好。在多種細(xì)胞類型中，包括健康的人類免疫細(xì)胞和狼瘡患者的細(xì)胞，AJ2-30阻斷了SLC15A4的功能并停止了炎癥。當(dāng)細(xì)胞缺乏SLC15A4基因時(shí)，藥物不再起作用，這證實(shí)了它與SLC15A4的相互作用是關(guān)鍵。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AJ2-30不僅能阻斷SLC15A4，還能使其被細(xì)胞降解。
Teijaro說:“直到現(xiàn)在，我們還不知道藥物阻斷SLC15A4是否能減輕狼瘡的一些細(xì)胞癥狀，但在這篇論文中，我們證明了這一點(diǎn)。”“我們還沒有其他疾病的數(shù)據(jù)，但我們懷疑，像這樣的分子可能對(duì)許多其他自身免疫性疾病有效。”
在AJ2-30或相關(guān)化合物進(jìn)行臨床測試之前，還需要進(jìn)一步的研究，但研究人員表示，阻斷SLC15A4的能力為研究和最終治療自身免疫性疾病打開了新的大門。該團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃設(shè)計(jì)新的改進(jìn)版本的藥物，以繼續(xù)研究。
參考資料
[1] Chemoproteomic development of SLC15A4 inhibitors with anti-inflammatory activity
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