Nature子刊：開創性的將化學探針引入活細胞，靶向紅斑狼瘡
摘要：斯克里普斯研究所的科學家們開發了一種化合物，可以阻斷一種蛋白質，與狼瘡等自身免疫性疾病有關。
來自Scripps Research的科學家們已經開發出一種小分子，可以阻斷與自身免疫性疾病(包括系統性紅斑狼瘡(SLE)和克羅恩病)相關的蛋白質的活性。這種被稱為SLC15A4的蛋白質一直被認為是“不可藥物的”，因為大多數研究人員一直在努力分離這種蛋白質，確定它的結構，甚至確定它在免疫細胞中的確切功能——直到現在。
這項研究發表在2024年1月8日的《自然化學生物學》雜志上，表明該化合物成功地減少了小鼠炎癥模型中的炎癥，以及從狼瘡患者身上分離出來的細胞。這為科學家們提供了一種新的工具來研究SLC15A4在自身免疫中的作用，也為進一步的臨床前試驗提供了一種潛在的新療法。
圖1 具有抗炎活性的SLC15A4抑制劑的化學蛋白質組學研究進展
化學系副教授、資深作者Christopher Parker博士說:“這是一個蛋白質在許多方面與疾病相關的例子，包括人類遺傳學和各種疾病模型，但沒有人能夠開發出針對它的小分子。我們不僅創造了這樣一種化合物，而且證實了它具有治療效果。”
SLC15A4于2010年由Bruce Beutler醫學博士首次發現，他當時是Scripps研究所的遺傳學主席(他現在在德克薩斯大學西南醫學中心)。他的工作證實了SLC15A4蛋白在控制免疫反應中起著關鍵作用，并且這種蛋白的高水平與炎癥有關。Beutler和Ari Theofilopoulos(醫學博士，現為免疫學和微生物學系名譽教授)也表明，從狼瘡小鼠中去除SLC15A4基因可以改善狼瘡的病情。
此后的其他研究發現，SLC15A4在一些狼瘡和克羅恩病患者體內的水平較高，某些SLC15A4突變的人不太可能患上這些疾病。然而，研究人員一直在努力研究這種蛋白質。
“這是一種非常復雜的蛋白質，嵌入在免疫細胞內非常特定的膜上，當你把它從這種環境中移除時，它的表現就不太好了，這使得進行大多數典型的分析或藥物篩選變得非常困難。”
然而，這一實驗室開創了將化學探針引入活細胞并篩選探針與感興趣的蛋白質(如slc15a4)結合的方法，而無需將蛋白質從細胞中的環境中移除。在這項新研究中，他們使用這種方法發現了九種不同的分子片段，它們都可以與人類免疫細胞內的SLC15A4蛋白結合。他們進行了各種各樣的實驗，以證明其中一個片段FFF-21在物理上附著在SLC15A4上，并阻礙其促進炎癥的功能。
圖2 SLC15A4是一種與自身炎癥和自身免疫相關的內溶酶體駐留轉運蛋白
“這不僅有助于推進SLC15A4的研究，還驗證了我們的整體方法。這種總體策略可以應用于許多其他具有挑戰性的藥物目標。”
研究人員繼續制造了幾十個FFF-21的修改版本，研究是否有更有效的效果。其中一種被稱為AJ2-30的變體效果特別好。在多種細胞類型中，包括健康的人類免疫細胞和狼瘡患者的細胞，AJ2-30阻斷了SLC15A4的功能并停止了炎癥。當細胞缺乏SLC15A4基因時，藥物不再起作用，這證實了它與SLC15A4的相互作用是關鍵。進一步實驗發現，AJ2-30不僅能阻斷SLC15A4，還能使其被細胞降解。
Teijaro說:“直到現在，我們還不知道藥物阻斷SLC15A4是否能減輕狼瘡的一些細胞癥狀，但在這篇論文中，我們證明了這一點。”“我們還沒有其他疾病的數據，但我們懷疑，像這樣的分子可能對許多其他自身免疫性疾病有效。”
在AJ2-30或相關化合物進行臨床測試之前，還需要進一步的研究，但研究人員表示，阻斷SLC15A4的能力為研究和最終治療自身免疫性疾病打開了新的大門。該團隊正計劃設計新的改進版本的藥物，以繼續研究。
參考資料
[1] Chemoproteomic development of SLC15A4 inhibitors with anti-inflammatory activity
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