《PNAS》一種不為人知的蛋白質(zhì)，它能保持人體細胞的健康

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-01-30 10:13:00【大中小】

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了由伯納特氏立克次氏體產(chǎn)生的具有抗氧化特性的蛋白質(zhì)。

圣保羅大學(xué)的研究人員與澳大利亞同事合作，發(fā)現(xiàn)了一種獨特的細菌蛋白，即使細胞有沉重的細菌負(fù)擔(dān)，也能保持人體細胞的健康。這一突破為開發(fā)與線粒體功能障礙相關(guān)的各種疾病(包括癌癥和自身免疫性疾病)的新療法提供了潛力。線粒體是細胞的“發(fā)電站”，對提供細胞生化反應(yīng)所需的能量至關(guān)重要。

關(guān)于這項研究的一篇文章發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》上。研究人員分析了C. burnetii入侵宿主細胞時釋放的130多種蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)至少有一種蛋白質(zhì)能夠通過直接作用于線粒體來延長細胞壽命。

圖1 Coxiella產(chǎn)生的谷胱甘肽過氧化物酶4保護宿主細胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡

在入侵宿主細胞后，C. burnetii釋放出一種迄今未知的蛋白質(zhì)，作者稱其為線粒體coxiella效應(yīng)F (MceF)。MceF與谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)相互作用，GPX4是一種位于線粒體中的抗氧化酶，通過促進抗氧化作用來改善線粒體功能，避免細胞損傷和死亡，這可能發(fā)生在病原體在哺乳動物細胞內(nèi)復(fù)制時。

“C. burnetii使用各種策略來阻止入侵細胞的死亡并在其內(nèi)部繁殖。一種是MceF對GPX4的調(diào)制，這是我們發(fā)現(xiàn)并在本文中報道的機制。這些蛋白質(zhì)在細胞線粒體中的重新分配使哺乳動物細胞即使在感染了非常大的細菌負(fù)擔(dān)時也能活得更長，”Dario Zamboni說，他是這篇文章的通訊作者之一，也是里貝奧普雷托醫(yī)學(xué)院(FMRP-USP)的教授。

這項研究是在炎癥疾病研究中心(CRID)與澳大利亞莫納什大學(xué)教授Hayley Newton合作進行的，該中心是FAPESP的研究、創(chuàng)新和傳播中心(RIDCs)之一。FAPESP還通過Zamboni協(xié)調(diào)的一個項目提供資金。

“基本上，我們發(fā)現(xiàn)了C. burnetii使用的一種策略，可以在激烈復(fù)制的同時保持細胞健康更長時間。我們發(fā)現(xiàn)它的蛋白質(zhì)MceF將GPX4重定向到線粒體，在那里它作為一種有效的抗氧化劑，為受感染的細胞解毒，防止細胞成分老化，同時允許細菌的復(fù)制，“Robson Kriiger Loterio說，他是該文章的第一作者，來自他的博士研究。

C. burnetii是一種叫做Q熱的嚴(yán)重感染的病原體，Q熱是一種相對常見但很少被診斷出來的人畜共患病。這種細菌在人類中引起非典型肺炎，在牛、綿羊和山羊等一些動物中引起克希菌病。“深入研究這種細菌的興趣恰恰在于它破壞細胞功能的能力。其他細菌只有在大量繁殖時才會致病，與之不同的是，一個C. burnetii就足以讓一個健康的人生病。所以它能有效地調(diào)節(jié)它入侵的細胞。我們開玩笑地稱它為杰出的細胞生物學(xué)家，因為它有能力調(diào)節(jié)宿主細胞中的一切，”Zamboni說。“它非常適合入侵和控制巨噬細胞和單核細胞，這些白細胞是生物體免疫防線的一部分，它們抑制宿主對感染的反應(yīng)。”

他補充說，C. burnetii另一個有趣的方面是，它可以在細胞中復(fù)制一周左右。相比之下，導(dǎo)致嚴(yán)重食物中毒的沙門氏菌會在24小時內(nèi)導(dǎo)致宿主細胞死亡。觀察C. burnetii是了解細胞功能的好方法。在這項研究中，它幫助我們了解了如何治療線粒體功能障礙，并為人類程序性細胞死亡提供了見解。

為了分析這種細菌破壞巨噬細胞并直接作用于線粒體的能力，研究人員對大蠟蛾(Galleria mellonella)的幼蟲進行了體外分析和實驗。在研究的第一階段，他們研究了80多種來自C. burnetii的新蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)有可能與宿主細胞相互作用并破壞其功能。Zamboni說:“我們最終專注于MceF，因為它直接作用于線粒體，而線粒體在細胞死亡過程中起著關(guān)鍵作用。”

該小組現(xiàn)在將繼續(xù)在兩個方面進行研究，一個旨在更深入地了解其他感興趣的蛋白質(zhì)，另一個涉及生化研究，以發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于MceF如何影響GPX4的信息。

“這項研究的好處是，通過研究一種細菌，我們了解了很多關(guān)于細胞信號傳導(dǎo)、細胞死亡和逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙的新方法。我們不需要發(fā)明新技術(shù)。這個過程已經(jīng)在細菌與宿主細胞的相互作用中發(fā)生了。”

參考資料

[1] “Coxiella co-opts the Glutathione Peroxidase 4 to protect the host cell from oxidative stress–induced cell death” by Robson K. Loterio, David R. Thomas, Warrison Andrade, Yi Wei Lee, Leonardo L. Santos, Danielle P. A. Mascarenhas, Thiago M. Steiner, Jéssica Chiaratto, Laura F. Fielden, Leticia Lopes, Lauren E. Bird, Gustavo H. Goldman, Diana Stojanovski, Nichollas E. Scott, Dario S. Zamboni and Hayley J. Newton, 28 August 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.