領(lǐng)軍人物Nature發(fā)文：“蛋白質(zhì)三明治”可能改變癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-02-27 10:49:00【大中小】

摘要：來自牛津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Ciulli教授和他的團隊開發(fā)的降解分子現(xiàn)在在世界各地被用于尋找癌癥、皮膚病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病的新療法。

鄧迪大學(xué)(University of Dundee)發(fā)現(xiàn)的一種突破性的分子膠，可能為新一代針對癌癥和神經(jīng)退行性疾病的藥物鋪平道路。

由Alessio Ciulli教授領(lǐng)導(dǎo)的大學(xué)靶向蛋白質(zhì)降解中心(CeTPD)的一個研究小組，與維也納奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心(CEMM)的Georg Winter博士的研究小組合作，已經(jīng)定義了一種新的所謂的“分子內(nèi)二價膠”，它可以結(jié)合蛋白質(zhì)-對細胞至關(guān)重要，使我們的身體正常運作-否則就會分開。

這項研究發(fā)表在《自然》雜志上。

圖1 分子內(nèi)二價膠靶向降解蛋白質(zhì)

鄧迪大學(xué)CeTPD主任Alessio Ciulli教授說:“這些發(fā)現(xiàn)對整個從事靶向蛋白質(zhì)降解的制藥行業(yè)具有重大意義。”

“對于針對癌癥、神經(jīng)退行性疾病和許多由蛋白質(zhì)驅(qū)動的疾病的藥物開發(fā)來說尤其如此，這些疾病一直被認(rèn)為是不可藥物的。

“蛋白質(zhì)對我們的細胞正常運作至關(guān)重要，但當(dāng)這些蛋白質(zhì)不能正常工作時，身體就容易生病。”

“我們已經(jīng)能夠定義的膠水是特殊的，因為它首先在兩個地方附著在一個蛋白質(zhì)上，而不僅僅是一個，然后招募第二個蛋白質(zhì)，有效地將兩個蛋白質(zhì)夾在一起。”

“我們只能通過我們的靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)來識別這一點，并且已經(jīng)確定了一個漏洞，可以通過設(shè)計新藥來利用，這些新藥可能會改變癌癥患者和其他無法治愈的疾病的治療方法。”

靶向蛋白降解(Targeted protein degradation, TPD)是一個新興的治療疾病的藥物開發(fā)領(lǐng)域，它涉及到重定向細胞中的蛋白質(zhì)循環(huán)系統(tǒng)來破壞致病蛋白質(zhì)。大多數(shù)TPD策略使用小分子——所謂的降解物——將這些目標(biāo)蛋白招募到一類被稱為泛素E3連接酶的酶上。E3用泛素標(biāo)記靶蛋白，最終通過細胞廢物箱——蛋白酶體破壞致病蛋白。

Dundee團隊與CEMM、法蘭克福歌德大學(xué)(Goethe University of Frankfurt)和日本制藥公司衛(wèi)材(Eisai Co. Ltd)的合作者合作，揭示了一種不同于先前已知的分子粘合的新機制。這種新機制與目標(biāo)蛋白的兩面結(jié)合，而不僅僅是一面，促使整個蛋白的重排，并穩(wěn)定了其與E3連接酶之前未知的相互作用。

圖2 IBG1獨立于DCAF15降解BRD2和BRD4

此外，該團隊首次能夠可視化他們的化合物工作的精確機制，并將目標(biāo)蛋白結(jié)合到這些E3連接酶之一上。因為這些分子有兩個頭，它們會附著在同一目標(biāo)蛋白的兩個不同區(qū)域，所以這些分子內(nèi)二價膠被稱為分子內(nèi)二價膠。

這項世界領(lǐng)先的工作還闡明了以前未被充分認(rèn)識的分子膠的特征和性質(zhì)，為科學(xué)家們深入了解膠鋪平了道路，從而可以更快地發(fā)現(xiàn)新的類。

“我們在這里揭示的影響是不可低估的，”Ciulli教授補充說。

“這將在整個制藥行業(yè)引起連鎖反應(yīng)，并有可能改變我們對藥物開發(fā)的看法。“鄧迪大學(xué)在TPD領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位，我們在靶向蛋白質(zhì)降解中心的新家只會進一步提高鄧迪大學(xué)在這一革命性領(lǐng)域的聲譽。

“我還必須向我們的合作者致敬，他們的投入對實現(xiàn)這一重大突破至關(guān)重要。”

來自牛津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Ciulli教授是研究TPD的領(lǐng)軍人物。他和他的團隊開發(fā)的降解分子現(xiàn)在在世界各地被用于尋找癌癥、皮膚病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病的新療法。近年來，TPD研究在全球范圍內(nèi)吸引了數(shù)十億英鎊的投資。

參考資料

[1] Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues