發現阿爾茨海默病的新治療靶點PDE4B 活性降低27%可大大挽救AD小鼠記憶、大腦功能和炎癥

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-03-27 10:07:00【大中小】

摘要：英國利茲大學和蘭開斯特大學的研究人員發現了治療阿爾茨海默病的一個新的潛在靶點：PDE4B。

阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆和殘疾的主要原因，其病理特征包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的細胞外斑塊沉積，估計遺傳率為60%。盡管最近的臨床試驗表明，靶向a β的單克隆抗體在早期AD患者中導致認知能力下降的程度較輕，但尚沒有能夠阻止或逆轉疾病進展的治療方法。隨著被診斷患有阿爾茨海默病的人數不斷增加，迫切需要新的治療方法來改善患者的生活質量。

英國利茲大學和蘭開斯特大學的研究人員發現了治療阿爾茨海默病的一個新的潛在靶點——PDE4B。文章發表在《自然》旗下的《 neuropsychopharmacology》期刊上。研究發現，阿爾茨海默（AD）小鼠在迷宮測試中表現出記憶缺陷，但PDE4B基因活性降低的AD小鼠的記憶沒有受損。這提示減少PDE4B活性不僅可以預防阿爾茨海默病，還可以預防其他形式的癡呆癥，如亨廷頓氏病的認知障礙的前景。

圖1 PDE4B亞型特異性抑制對于App敲除的阿爾茨海默病模型小鼠的保護作用

PDE4B是編碼環腺苷單磷酸(cAMP)特異性磷酸二酯酶-4 (PDE4A-D)的四種亞型之一，在各種組織中，PDE4B以5種亞型表達(PDE4B1-5)。此前的全基因組關聯研究數據的薈萃分析表明，PDE4B與阿爾茨海默病(AD)的發病機制有關，是阿爾茨海默病的一個危險因素。作者之前的研究表明，一種亞形態突變(Pde4bY358C)會影響所有PDE4B亞型，并使該酶的cAMP水解活性降低27%，導致年輕成年(12周齡)C57BL/6J小鼠CREB (cAMP反應元件結合蛋白)磷酸化增加，認知能力增強。為了探究PDE4B在阿爾茨海默病相關表型表現中的作用，特別是減少PDE4B基因的活性是否可以預防阿爾茨海默病的病理并成為一種有用的治療方法，作者在AppNL-G-F敲入小鼠模型中評估了Pde4bY358C對神經認知的作用]，AppNL-G-F敲入小鼠模型等位基因具有人源化的A β肽序列，表現為以年齡依賴的方式存在Aβ肽積累、產生淀粉樣斑塊、神經炎癥和認知障礙，而APP沒有非生理性過表達。

研究人員觀察到，阿爾茨海默病小鼠在迷宮測試中表現出記憶缺陷，但PDE4B基因活性降低的阿爾茨海默病小鼠的記憶沒有受損。利用腦功能成像技術，研究小組發現，與阿爾茨海默病患者一樣，阿爾茨海默病小鼠大腦中主要能量來源葡萄糖的代謝受到了損害。然而，PDE4B基因活性降低的AD小鼠在大腦中顯示出健康的葡萄糖代謝水平。

為了了解其中的機制，研究人員接下來觀察了大腦中的基因和蛋白質表達水平。研究發現，阿爾茨海默病小鼠的大腦炎癥增加，就像在阿爾茨海默病患者中看到的那樣，但PDE4B基因活性降低的阿爾茨海默病小鼠的炎癥程度較低。與阿爾茨海默病病理相關的一系列其他蛋白質也出現了類似的效果。總的來說，這些數據表明，降低PDE4B活性可能是治療阿爾茨海默病的一種有用方法，盡管需要更多的研究來驗證靶向該酶的藥物的使用。

來自利茲大學的首席研究員Steven Clapcote博士說:“在AD小鼠模型中，減少PDE4B酶的活性對記憶和葡萄糖代謝有深遠的保護作用，盡管這些小鼠的大腦中淀粉樣斑塊的數量沒有減少。”這提出了減少PDE4B活性不僅可以預防阿爾茨海默病，還可以預防其他形式的癡呆癥，如亨廷頓氏病的認知障礙的前景。”

圖2 用Barnes迷宮實驗評估亞形態PDE4B對AppNL-G-F小鼠空間記憶的保護作用

來自蘭開斯特大學的Neil Dawson博士是這篇論文的合著者之一，他表示:“這些結果為開發新的治療方法提供了真正的希望，這將使阿爾茨海默病患者在未來受益。”有趣的是，只要將PDE4B活性降低27%，就能極大地挽救阿爾茨海默病小鼠的記憶、大腦功能和炎癥。下一步是測試PDE4B抑制藥物是否在AD小鼠模型中具有類似的有益作用，以測試它們對阿爾茨海默病的潛在功效。”

這項研究發表在《自然組合》雜志《神經精神藥理學》上，并得到了登喜路醫療信托基金、BBSRC、英國阿爾茨海默氏癥研究中心和土耳其科學技術研究委員會的支持。

參考資料

[1] Protective effect of PDE4B subtype-specific inhibition in an App knock-in mouse model for Alzheimer's disease