《Nature》第一次揭開糖皮質激素如何激活人體對炎癥的自然“剎車”

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-04-15 13:32:00【大中小】

摘要：可的松和其他相關的糖皮質激素在抑制過度免疫反應方面非常有效。

可的松和其他相關的糖皮質激素在抑制過度免疫反應方面非常有效。但在此之前，人們對它們究竟是如何做到這一點知之甚少。來自柏林慈善醫院、埃爾蘭根大學(Uniklinikum Erlangen)和烏爾姆大學(Ulm University)的一組研究人員現在更詳細地探索了作用的分子機制。正如研究人員在《Nature》雜志上所報道的那樣，糖皮質激素重新編程了免疫細胞的新陳代謝，激活了身體對炎癥的自然“剎車”。這些發現為開發副作用更少、更輕的抗炎藥奠定了基礎。

圖1 代謝重組促進糖皮質激素的抗炎作用

糖皮質激素可的松實際上以皮質醇的形式自然存在于體內，這是一種壓力激素。機體釋放皮質醇來改善機體對壓力的反應。皮質醇干預糖和脂肪代謝，并影響其他參數，包括血壓、呼吸和心率。在高劑量下，它還能抑制免疫系統的活性，這使得它在醫學上很有用:由于其卓越的功效，合成糖皮質激素衍生物能抑制炎癥，甚至比體內存在的天然物質更有效，被用于治療各種免疫介導的炎癥性疾病。它們是使用最廣泛的藥物之一。

糖皮質激素不僅影響基因，還影響細胞能量來源

然而，以糖皮質激素為基礎的藥物也有副作用，特別是在高劑量和長時間使用時。這些副作用與身體自身皮質醇的其他作用有關。它們包括高血壓、骨質疏松癥、糖尿病和體重增加。為了開發出副作用更少、更不嚴重的抗炎藥，由慈善醫院風濕病學和臨床免疫學系主任Krönke教授領導的一個研究小組，現在對糖皮質激素的免疫抑制作用究竟是如何起作用的進行了更深入的研究。慈善醫院風濕病學和臨床免疫學系主任Gerhard Krönke說：“此前人們已經知道，糖皮質激素可以激活身體不同細胞中的許多基因。但通過這種機制，它們主要激活體內存在的資源。這并不能充分解釋其強烈的免疫抑制作用。在我們的研究中，我們現在已經能夠證明糖皮質激素不僅僅影響免疫細胞中的基因表達。它還會影響細胞的能量源——線粒體。這種對細胞代謝的影響反過來對糖皮質激素發揮的抗炎作用至關重要。”

刀耕火種

在這項研究中，研究小組將重點放在巨噬細胞上，巨噬細胞是一種負責消除病毒和細菌等入侵者的免疫細胞。這些細胞也可以在免疫介導的炎癥性疾病的出現中發揮作用。研究人員在實驗室環境中研究了這些來自小鼠的免疫細胞是如何對炎癥刺激做出反應的，以及額外使用糖皮質激素的效果。研究人員觀察到，除了對基因表達的影響外，糖皮質激素在逆轉由炎癥刺激引發的細胞代謝變化方面也有重要作用。

“當巨噬細胞進入‘戰斗’模式時，它們會將細胞能量重新轉移到戰斗中。它們的線粒體不是提供能量，而是產生對抗入侵者所需的成分，”Krönke說，描述了所涉及的過程。“糖皮質激素會逆轉這一過程，關閉‘戰斗’模式，把劍變成犁頭。”一種叫做衣康酸（Itaconate）的小分子在其中起著特別重要的作用。”

圖2 糖皮質激素介導的轉錄和代謝控制

衣康酸介導糖皮質激素的抗炎作用

衣康酸是一種抗炎物質，是人體在線粒體內自然產生的。巨噬細胞在早期被激活時產生它，這樣炎癥反應會在一段時間后消退。然而，產生這種自然免疫“剎車”需要足夠的燃料。當細胞的強大力量武裝起來準備戰斗時，情況就不再是這樣了，所以一段時間后，itaconate的生產就會減少到停頓。對于正常的短期炎癥，這個時間是有效的，因為免疫反應在此期間也已經消退。

“在持續的炎癥刺激下，衣康酸產生的下降是一個問題，因為即使免疫系統仍在全速運轉，也沒有免疫‘剎車’，最終導致慢性炎癥，”埃爾蘭根大學風濕病學和免疫學醫學系的科學家、該研究的第一作者Jean-Philippe Auger博士解釋說。“這就是糖皮質激素干預的地方。通過重新編程線粒體功能，它們加速了巨噬細胞中衣康酸的形成，恢復了其抗炎作用。”

尋找新的活性物質

利用哮喘和類風濕關節炎的動物模型，研究人員能夠證明糖皮質激素的抗炎作用在多大程度上取決于衣康酸。糖皮質激素對不能產生衣康酸的動物沒有作用。那么，如果衣康酸介導可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸來代替糖皮質激素呢?

“不幸的是，衣康酸不是一種特別好的抗炎藥，因為它不穩定，而且由于它的高反應性，如果全身服用可能會產生副作用，”Krönke解釋說。“除此之外，我們認為人類的這個過程比老鼠的要復雜一些。因此，我們的計劃是尋找新的合成化合物，在免疫細胞內重新編程線粒體代謝方面與糖皮質激素一樣有效，但副作用越來越少。”

參考資料

[1] Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids