Nature發(fā)現(xiàn)一種完全不同的作用機(jī)制：直接作用于白血病細(xì)胞，阻止它們的生長(zhǎng)
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，髓系和淋巴系白血病的一個(gè)亞群依賴于一種名為PI3Kgamma的分子復(fù)合物來生存。
丹娜-法伯癌癥研究所的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，髓系和淋巴系白血病的一個(gè)亞群依賴于一種叫做PI3Kγ的分子復(fù)合物來生存。該研究提供了機(jī)制和臨床前證據(jù)，支持為急性髓性白血病（AML）患者迅速啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試一種現(xiàn)有的藥物，這種藥物被稱為eganelisib，eganelisib可以單獨(dú)或與最常用的AML化療藥物阿糖胞苷聯(lián)合使用。
這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》雜志上。
圖1 可靶向治療白血病對(duì)非經(jīng)典PI3Kγ信號(hào)傳導(dǎo)的依賴性
“鑒于我們的研究發(fā)現(xiàn)，我們可以迅速將這些似乎安全且耐受性良好的藥物帶給急性髓細(xì)胞白血病患者，我們計(jì)劃在明年開始臨床試驗(yàn)。”丹娜-法伯癌癥研究所成人白血病項(xiàng)目的臨床醫(yī)生兼科學(xué)家Andrew Lane說。
過去十年間，AML的治療取得了進(jìn)展，但大多數(shù)患者最終在治療后復(fù)發(fā)。針對(duì)急性髓細(xì)胞性白血病相關(guān)突變的治療為部分患者提供了選擇，盡管癌癥最終會(huì)進(jìn)化到逃避治療。
丹娜-法伯團(tuán)隊(duì)采用了不同的方法來尋找治療靶點(diǎn)。第一作者、Lane實(shí)驗(yàn)室的研究員、醫(yī)學(xué)博士Qingyu Luo沒有把重點(diǎn)放在突變上，而是使用全基因組CRISPR干擾來尋找AML細(xì)胞賴以生長(zhǎng)的基因。
他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很有希望的靶標(biāo)。白血病細(xì)胞的一個(gè)亞群依靠一種名為PI3KR5的基因存活。該基因產(chǎn)生PI3Kgamma復(fù)合物的重要部分。
這一發(fā)現(xiàn)很有吸引力，部分原因是PI3Kgamma復(fù)合物之前已經(jīng)被研究過，盡管不是在AML中。此外，已經(jīng)有一種藥物可以抑制它。這種名為eganelisib的藥物已經(jīng)在某些實(shí)體瘤的試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，以增強(qiáng)癌癥免疫治療。
然而，Luo和Lane發(fā)現(xiàn)的是一種完全不同的作用機(jī)制，這種藥物可能直接作用于白血病細(xì)胞，阻止它們的生長(zhǎng)。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究小組用eganelisib治療了攜帶患者來源的白血病異種移植物的動(dòng)物模型。他們發(fā)現(xiàn)高度依賴PI3Kgamma的白血病異種移植物縮小了，用eganelisib治療的動(dòng)物模型存活時(shí)間更長(zhǎng)。
通過研究癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)(TCGA)，研究小組發(fā)現(xiàn)，與生物標(biāo)志物陰性的AML患者相比，預(yù)計(jì)對(duì)eganelisib敏感的AML患者在現(xiàn)有療法的生存率方面表現(xiàn)不佳。這一發(fā)現(xiàn)表明，可以通過高水平的PI3KR5表達(dá)來識(shí)別的這一患者群體需要新藥，并且可能從eganelisib治療中獲益。
圖2 PIK3R5的表達(dá)在包括BPDCN的白血病亞群中顯著升高
“這是一種準(zhǔn)備在AML患者身上進(jìn)行測(cè)試的藥物，”Lane說。“它已經(jīng)被用于許多實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)中。”
Luo發(fā)起這項(xiàng)研究是為了改進(jìn)現(xiàn)有的AML治療方法，他也用單獨(dú)阿糖胞苷，以及eganelisib加阿糖胞苷治療白血病動(dòng)物模型。研究小組發(fā)現(xiàn)，不管白血病對(duì)單獨(dú)抑制PI3Kgamma的敏感性如何，使用eganelisib和阿糖胞苷聯(lián)合治療的患者比單獨(dú)使用阿糖胞苷治療的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)。
觀察結(jié)果表明，這兩種藥物具有協(xié)同作用。Luo研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PI3Kgamma被抑制時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致白血病細(xì)胞氧化磷酸化(OXPHOS)代謝過程的抑制。白血病細(xì)胞依賴OXPHOS提供能量，抑制OXPHOS可導(dǎo)致其死亡。
Luo還發(fā)現(xiàn)，用阿糖胞苷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療后存活下來的白血病細(xì)胞往往比治療前更依賴于PI3Kgamma。這些存活的白血病細(xì)胞是AML復(fù)發(fā)的原因，它們可能容易受到eganelisib和阿糖胞苷聯(lián)合治療的影響。
“我們想要兩種藥物相互配合的協(xié)同效應(yīng)，通過抑制PI3Kgamma, eganelisib具有抑制AML復(fù)發(fā)重要能量通路的下游作用。”
該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在專注于為患者設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。
Lane說:“這項(xiàng)研究為臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，也幫助我們了解這些發(fā)現(xiàn)在哪里適用于我們患者的需求。”
參考資料
[1] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling
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