阿爾茨海默病:斑塊里不僅有tau和淀粉樣蛋白還有衰老驅動的數百種蛋白質積聚解密之鑰或藏其中

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-05-23 10:27:00【大中小】

摘要：研究提示，蛋白斑塊中還有上千種隨正常衰老會自然沉淀的不溶性蛋白積聚。

人們早就知道，阿爾茨海默病和大多數年齡相關的神經退行性疾病的一個標志是大腦中不溶性蛋白質積聚在一起，盡管每種疾病積聚的典型蛋白質不同。在阿爾茨海默病中，遺傳、生化和動物模型數據都支持β淀粉樣蛋白 (Aβ)，特別是Aβ1-42肽在積聚體形成和神經變性中發揮核心作用。

在正常的無病衰老過程中，也有不溶性蛋白質的積聚。蛋白質穩態的喪失導致不溶性蛋白質積聚，是模式生物衰老過程中一種高度保守的特征，例如在秀麗隱桿線蟲中，不溶性蛋白質的積累與衰老密切相關，減緩不溶性蛋白質積累的化合物可以延長壽命。

盡管衰老與阿爾茨海默病風險之間存在明確聯系，但迄今為止阿爾茨海默病的研究一直將重點放在一種或兩種不溶性蛋白質——tau和β淀粉樣蛋白上，偏偏都忽視了衰老引起的多種蛋白質不溶性這一促成因素。

巴克衰老研究所的研究人員最近完成了一項對線蟲的系統研究，證實阿爾茨海默病這些不溶性蛋白斑塊中還有上千種其他蛋白質——這些蛋白質在正常衰老過程中也會積聚沉淀，被作者稱為核心不溶性蛋白質組(CIP)。年老動物提取的這些不溶性蛋白質會加速試管中β淀粉樣蛋白沉積，而線蟲體內β淀粉樣蛋白的表達也會加速這組核心不溶性蛋白質組的不溶性積聚。研究指出這些衰老相關的蛋白質不溶性積聚可能會與阿爾茨海默病中β淀粉樣蛋白沉積相互促進，這些蛋白質不溶性有機會成為衰老相關疾病的治療靶點。研究突顯了神經退行性疾病中不溶性蛋白質與衰老之間復雜的相互關系。這項工作還證明了一種干預措施可以通過促進線粒體健康來逆轉聚集體的毒性作用。研究結果發表在5月16日《GeroScience》雜志上。

圖1 β淀粉樣蛋白加劇與年齡相關的蛋白質組全蛋白質的不溶性

除了淀粉樣蛋白和tau蛋白

迄今為止，大多數關于阿爾茨海默病的研究都集中在蛋白斑塊相關的β淀粉樣蛋白和tau蛋白。但是一直以來以此為靶標的藥物開發并沒有達到期望的效果，并引發了對這種靶向的疑問。實際上從AD患者大腦中分離出的不溶性積聚物中除Aβ外，還有數以百計的其他不溶性蛋白質，其同源物可在秀麗隱桿線蟲正常衰老形成的蛋白積聚物中找到。這些由衰老引起的不溶性蛋白質組合有可能在AD發病機制中起某種特定作用——有研究表明來自年老動物提取的不溶性蛋白質，在試管中與淀粉樣蛋白混合后，會加速β淀粉樣蛋白的積聚。

研究小組想知道，阿爾茨海默癥的蛋白質積聚斑塊和無病正常衰老引起的蛋白質積聚之間有什么聯系。Aβ是否會導致這些衰老相關蛋白質的不溶性?在衰老的大腦中，衰老導致的不溶性蛋白質是否可以在破壞性的前饋循環中與Aβ相互作用，從而導致AD中蛋白質不溶性的加速？確定哪些蛋白質以這種方式受到Aβ的影響，將有助于揭示防止Aβ細胞毒性作用的新機制。

他們使用了一種衰老研究的模式生物秀麗隱桿線蟲 GMC101，經過改造它在肌肉組織中表達人類促積聚致病性 Aβ 1-42肽，簡稱為 Aβ。在 20°C 培養發育時，線蟲的的 Aβ水平低，但成年初期轉移到 25°C后會誘導 Aβ 水平升高。Aβ 誘導 24 小時后，> 80% 麻痹。

研究發現Aβ的表達導致年輕的秀麗隱桿線蟲成年動物中整個蛋白質組范圍內多種不溶性蛋白質總量的顯著增加，影響廣泛的基本功能，這些因Aβ表達引起的不溶性蛋白質組合與正常衰老導致的不溶性蛋白質組合高度相似。“我們發現β淀粉樣蛋白會導致大量的蛋白不溶解性，即使在非常年輕的動物身上也是如此。”作者將這一組蛋白質組合稱為核心不溶性蛋白質組(CIP)。作者發現核心不溶性蛋白質組（CIP）中包含有許多能修飾 Aβ 毒性的蛋白質，這提示 AD 背景下可能存在惡性前饋循環（不溶性沉積使得能修飾Aβ毒性的蛋白質減少，提高Aβ毒性，促進不溶性沉積）。利用人類全基因組關聯研究 (GWAS)，研究證實核心不溶性蛋白質組中包含了許多與各種神經退行性疾病有關、與許多慢性病、年齡相關疾病 (CARD)有關的蛋白質。這提示了與年齡相關的蛋白質穩態喪失可能在一般CARD風險中發揮作用。

Aβ會導致這些在正常衰老中慢慢積聚的蛋白質加快沉積。淀粉樣蛋白和衰老可能以類似的方式影響這一組蛋白質。“這很可能是一個惡性循環，衰老導致蛋白不溶性，淀粉樣蛋白也導致蛋白不溶性，它們只會使彼此變得更糟糕。“

研究還證明了降低不溶性蛋白質組中特定蛋白的表達可以促進或延緩線蟲Aβ毒性。具有老年保護作用的腸道代謝物尿石素A (Urolithin A)可以減輕Aβ的毒性，支持其用于癡呆和年齡相關疾病的臨床試驗。研究CARD機制的臨床醫師和科學家在研究衰老和所關注的疾病之間的相互作用時，可以考慮蛋白質不溶解性的作用。靶向不溶性蛋白質組可為不同年齡相關疾病的預防和治療提供新的策略。

圖2 β淀粉樣蛋白驅動蛋白質組全蛋白質的不溶性，類似于正常衰老

作者視角

不溶性蛋白質促進正常衰老與疾病，也為衰老和與年齡相關的疾病是如何發生提供了一個研究方向。巴克研究院教授Gordon Lithgow博士說:“我們認為，這項工作確實支持了老年科學的一種假設，即阿爾茨海默病和衰老本身存在共同的途徑。”“衰老是導致這種疾病的因素，但實際上，讓你走上這種疾病的道路的因素很早就發生了。”研究小組發現了一組核心的不溶性蛋白質組，其中包含許多以前沒有考慮過的蛋白質，這一事實為探索創造了新的目標。“從某種程度上說，這表明我們是否應該考慮老年癡呆癥在非常年輕的人群中是什么樣子。”

Edward Anderton博士表示，“根據我們的發現，靶向不溶性蛋白質可以為預防和治療各種與年齡相關的疾病提供一種策略，”他是Gordon Lithgow實驗室的博士后，也是發表在5月16日《GeroScience》雜志上的一項研究的第一作者之一。

保護線粒體延緩淀粉樣蛋白毒性

淀粉樣蛋白對線蟲有很大的毒性，研究小組想找到一種方法來逆轉這種毒性。由于數百種線粒體蛋白質在衰老和表達淀粉樣蛋白后變得不溶，作者認為，如果可以使用一種化合物來提高線粒體蛋白質的質量，那么也許可以扭轉淀粉樣蛋白的一些負面影響。尿石素A（Urolithin A）是我們吃覆盆子、核桃和石榴時產生的一種天然腸道代謝物，已知可以改善線粒體功能，作者發現使用尿石素A能顯著延緩了淀粉樣蛋白的毒性作用。

該研究的第一作者之一 Manish Chamoli博士說“我們的研究表明，保持健康的線粒體可以對抗與衰老和阿爾茨海默氏癥相關的蛋白質聚集，”“通過促進線粒體健康，我們有可能減緩或逆轉這些有害影響，為治療衰老和與年齡相關的疾病提供新的方法。”

Anderton說:“從我們的數據中可以明顯看出，線粒體的重要性不斷上升。”結論是提醒我們，線粒體的健康對整體健康至關重要。“線粒體與衰老有著密切的聯系。它們與淀粉樣蛋白有很強的聯系，”“我認為我們的研究是少數幾個表明這些蛋白質的不溶解性和聚集性可能是兩者之間聯系的研究之一。”

“因為線粒體對所有這些都是如此重要，打破衰退的惡性循環的一種方法是用新的線粒體代替受損的線粒體，”Lithgow說。“你是怎么做到的?”你鍛煉身體，保持健康飲食。”

參考資料

[1] Amyloid β accelerates age-related proteome-wide protein insolubility