Nature子刊介紹癌癥治療的一種新途徑：抗體-肽抑制劑綴合物

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-06-04 10:44:00【大中小】

摘要：EPFL科學(xué)家的一項(xiàng)新研究提供了一種很有前途的解決方案。

腫瘤細(xì)胞經(jīng)常劫持正常的生理過程來支持它們的生長，利用負(fù)責(zé)基本細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。因此，重要的是僅在癌細(xì)胞中阻斷這些蛋白質(zhì)的活性，而不影響它們?cè)诮】到M織中的關(guān)鍵作用。出于這個(gè)原因，使用小分子誘導(dǎo)全身抑制身體所有細(xì)胞的經(jīng)典方法可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。

被癌細(xì)胞劫持的基本蛋白質(zhì)的一個(gè)例子是組織蛋白酶，這是一個(gè)酶家族，負(fù)責(zé)分解其他蛋白質(zhì)并重塑身體組織。組織蛋白酶與多種癌癥、骨質(zhì)疏松癥和自身免疫性疾病有關(guān)。然而，小分子組織蛋白酶抑制劑的臨床試驗(yàn)由于缺乏療效或毒性而失敗。

圖1 抗體-肽偶聯(lián)物提供共價(jià)抑制劑阻斷致癌組織蛋白酶

現(xiàn)在，由EPFL的Elisa Oricchio和Bruno Correia領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出一種新的方法來克服這些限制。他們創(chuàng)建了一個(gè)模塊化藥物平臺(tái)，將非天然肽抑制劑(nnpi)與抗體偶聯(lián)，產(chǎn)生抗體-肽抑制劑偶聯(lián)物(APICs)。這種方法確保了抑制劑被特異性地遞送到癌細(xì)胞，從而減少了全身副作用，提高了治療效果。

研究人員首先設(shè)計(jì)了共價(jià)結(jié)合并抑制組織蛋白酶的NNPIs。他們修改了肽序列，使其包括一個(gè)邁克爾受體，這是一個(gè)化學(xué)片段，使其更容易與組織蛋白酶形成穩(wěn)定的結(jié)合。

Michael受體與組織蛋白酶活性部位的半胱氨酸殘基(負(fù)責(zé)其主要工作的酶的部分)發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生穩(wěn)定的共價(jià)連鎖，有效地抑制組織蛋白酶。為了進(jìn)一步優(yōu)化肽的特異性和效力，研究小組使用了飽和誘變篩選——一種系統(tǒng)地改變蛋白質(zhì)中的每個(gè)氨基酸以找到具有所需特性的最佳變體的方法。

研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種針對(duì)四種不同組織蛋白酶的強(qiáng)抑制劑，即組織蛋白酶S、B、K和l。通過將這些抑制劑附著在識(shí)別CD22、CD79、HER2和Siglec15的抗體上，研究人員可以精確地將nnpi傳遞給淋巴瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞和破骨細(xì)胞。這利用了抗體被靶細(xì)胞內(nèi)化的自然能力，精確地將抑制劑定向到需要它們的地方。

圖2 針對(duì)CTSS或CTSB的NNPI的設(shè)計(jì)和開發(fā)

然后，是時(shí)候測試APICs了:在細(xì)胞系和動(dòng)物模型中，它們都顯示出顯著的治療效果。例如，在淋巴瘤模型中，使用靶向組織蛋白酶S的APICs治療可導(dǎo)致腫瘤縮小并激活針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在乳腺癌模型中，靶向組織蛋白酶B的APICs抑制腫瘤侵襲性和細(xì)胞遷移，強(qiáng)調(diào)APICs預(yù)防轉(zhuǎn)移的潛力。

通過將抑制劑特異性地遞送到癌細(xì)胞，APIC方法可以避免或最大限度地減少與其他治療(如化療)相關(guān)的副作用。此外，APIC設(shè)計(jì)的模塊化特性意味著它可以針對(duì)與不同疾病有關(guān)的各種蛋白酶，這可能會(huì)徹底改變癌癥以外疾病的治療前景。

APIC項(xiàng)目現(xiàn)在已經(jīng)走出了實(shí)驗(yàn)室，并邁出了臨床現(xiàn)實(shí)的第一步。“我們根據(jù)這個(gè)項(xiàng)目提交了兩項(xiàng)專利申請(qǐng)，”Elisa Oricchio說。“Aaron Petruzzella是該項(xiàng)目的博士生，他最近得到了SNF Bridge概念驗(yàn)證獎(jiǎng)學(xué)金的支持，繼續(xù)研究這些抑制劑，為創(chuàng)業(yè)奠定基礎(chǔ)，吸引潛在投資者的注意。”

參考資料

[1] Antibody–peptide conjugates deliver covalent inhibitors blocking oncogenic cathepsins