Nature子刊新研究確定腸道微生物途徑為改善心臟病治療的新靶標
摘要：克利夫蘭診所的研究人員在腸道微生物群如何與細胞相互作用導致心血管疾病方面有了重大發現。
克利夫蘭診所的研究人員在腸道微生物群如何與細胞相互作用導致心血管疾病方面有了重大發現。《自然通訊》的研究發現，由腸道細菌產生的廢物，然后在肝臟中被吸收和形成的苯乙酰谷氨酰胺(PAG)，一旦進入循環，就會與心臟細胞上β -2腎上腺素能受體上以前未被發現的位置相互作用。
PAG與β -2腎上腺素能受體相互作用，影響心肌細胞收縮的力度，研究人員認為這一過程導致心力衰竭。研究人員發現，在臨床前模型中，先前被認為與信號活動無關的β -2腎上腺素能受體的突變部分阻止了PAG抑制受體的功能。
圖1 腸道微生物產生的苯乙酰谷氨酰胺是β2-腎上腺素能受體的內源性變構調節劑
這是由克利夫蘭診所勒納研究所心血管和代謝科學主席、預防心臟病學聯合部門負責人Stanley Hazen博士領導的一系列PAG研究中的最新研究。Hazen博士的實驗室先前證明，受試者體內PAG循環水平升高與心力衰竭的風險增加有關，并導致心力衰竭患者的預后更差。他們還表明，腸道微生物PAG信號通路與許多心力衰竭相關特征和心血管疾病風險有機制聯系。Hazen博士說，新的發現使我們更接近于治療這一途徑，以開發一種改進的治療方法來預防心力衰竭。
阻斷-2腎上腺素能受體是不完善的
一種常用的治療心力衰竭和血壓的心臟藥物，被稱為-受體阻滯劑，針對我們身體的“戰斗或逃跑”反應。這種關鍵反應由腎上腺素能受體控制，是生存的基礎;但是隨著時間的推移，反復的戰斗或逃跑會導致心臟的慢性損傷，導致心力衰竭的發展。Sathyamangla Prasad博士是這項研究的主要作者之一，他將自己在腎上腺素能受體和心力衰竭方面的專業知識貢獻給了這項研究。
緩解心臟壓力的標準治療方法是使用-受體阻滯劑藥物，它可以作為-2腎上腺素能受體的開關。為了激活“戰斗或逃跑”通路，像腎上腺素這樣的激素直接結合到- 2和能受體的定制槽中，就像鑰匙滑入鎖中一樣。
受體阻滯劑也被設計成同樣的鎖孔，防止腎上腺素和其他激素與-2腎上腺素能受體結合。這反過來又會導致心率減慢，減輕心臟的壓力，打開血管。本研究小組先前的研究發現，循環PAG水平與心力衰竭的存在和嚴重程度指數相關，PAG直接促進心力衰竭相關特征，包括心跳減弱。通過在臨床前模型中使用一種常見的β受體阻滯劑，PAG對心力衰竭相關特征的不良影響被逆轉，從而加強了PAG、心力衰竭和β腎上腺素能受體之間的聯系。
圖2 HEK293細胞中不同激動劑的cAMP劑量反應
新的PAG發現提供了其他潛在的治療選擇
目前的研究更深入地探討了PAG如何與我們的β -腎上腺素能受體相互作用。Prasenjit Saha博士是第一作者，也是Hazen博士實驗室的成員，他對β -2腎上腺素能受體的不同區域進行了突變，并測試了信號是否會與天然激素腎上腺素(也稱為腎上腺素)一起發生。臨床前試驗表明，某些位置的突變使腎上腺素結合位點保持完整和功能，但突變受體不再受到PAG的負調控。
Hazen博士說，這些結果表明β -2腎上腺素能受體可以從第二個PAG結合位點進行調節，該位點作為腎上腺素信號通路的自定義“調光開關”。由于PAG與受體相互作用的位置與主要激素腎上腺素的位置不同，因此Hazen博士推斷，它們可以單獨靶向阻止有害的腸道微生物產生的PAG信號，同時仍然允許身體的天然腎上腺素信號通過。
Hazen博士說，他的研究小組的發現指出了一種全新的方法來開發調節-2腎上腺素能受體的藥物——一種比目前市場上更微妙的調節。他們目前正致力于開發針對PAG通路及其與腎上腺素能受體相互作用的藥物，作為治療心血管疾病的一種新形式。
“β受體阻滯劑更有針對性地阻斷來自腎上腺素能受體的有害信號，但允許健康信號通過，這將是一種治療或預防心血管疾病風險的全新方法，”Hazen博士說。“這將有可能改善依賴-受體阻滯劑來緩解身體壓力反應的患者的生活質量。”
參考資料
[1] Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors
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