Nature Genetics：驚奇地發現選擇性剪接比蛋白質多樣性更能影響基因表達？

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-09-04 10:18:00【大中小】

摘要：新研究表明，選擇性剪接對生物學的影響可能比僅僅創造新的蛋白質同種異構體更大。

選擇性剪接是一種遺傳過程，在轉錄信使RNA (mRNA)的過程中，基因的不同片段被移除，剩余的片段連接在一起。這種機制通過將遺傳密碼的片段組合成不同的組合，增加了基因產生的蛋白質的多樣性。這被認為是通過允許基因產生不同版本的蛋白質或蛋白質同種異構體來提高生物復雜性，用于許多不同的用途。

芝加哥大學的一項新研究表明，選擇性剪接對生物學的影響可能比僅僅創造新的蛋白質同種異構體更大。本周發表在《Nature Genetics》雜志上的這項研究表明，選擇性剪接的最大影響可能來自于它在調節基因表達水平方面的作用。

圖1 非生產性剪接對人類基因表達的整體影響

由Yang Li博士、Benjamin Fair博士和Carlos Buen Abad Najar博士領導的研究小組分析了大量基因組數據，涵蓋了從早期轉錄到RNA轉錄物被細胞破壞的各個階段。他們發現，細胞產生的“非生產”轉錄本——有錯誤或意外結構的RNA分子——是他們分析穩定狀態下僅完成的RNA時的三倍。

非生產性轉錄本被稱為無義介導的衰變(NMD)的細胞過程迅速破壞。李的團隊計算出，平均而言，大約15%的轉錄本幾乎立即被NMD降解;當他們觀察低表達水平的基因時，這個數字上升到50%。

“我們認為這是一個巨大的突破，”醫學和人類遺傳學副教授Li說。“降解15%的mRNA轉錄本似乎已經很浪費了，但沒有人會想到細胞會轉錄這么多，并立即消除錯誤，似乎沒有任何目的。”

為什么細胞會啟動它的基因生產機器，立即丟棄其產出的15%到50% ?為什么轉錄一開始會犯這么多錯誤?芝加哥大學Yang Li說：“我們認為這是因為NMD非常高效。細胞可以在不破壞其他東西的情況下犯錯誤，所以不存在減少錯誤的選擇性壓力。”

但Li懷疑這種普遍現象也一定有某種目的。他的團隊進行了一項基因組廣泛關聯研究(GWAS)，以比較不同細胞系的基因表達水平。他們在基因位置上發現了許多變異，這些變異已知會影響非生產性剪接的水平。這些基因座通常與NMD引起的基因表達差異有關，正如它們與多種蛋白質同種異構體的產生差異有關一樣。

圖2 在轉錄之前、期間和之后捕獲的基因組數據揭示了NMD亞型的豐富性

Li認為，細胞有時會故意選擇NMD的轉錄本來降低表達水平。如果新生RNA在完全轉錄之前被破壞，它將永遠不會產生執行生物功能的蛋白質。這有效地使基因沉默，就像在發件人按下發送之前刪除電子郵件草稿一樣。

“我們發現增加非生產性剪接的遺傳變異通常會降低基因表達水平，”Li說。“這表明這種機制肯定對表達有一定影響，因為它是如此普遍。”

研究小組發現，許多與復雜疾病相關的變異也與更多的非生產性剪接和基因表達減少有關。因此，他們相信更好地了解它的影響可以幫助開發利用替代剪接-NMD過程的新療法。藥物分子可以被設計成減少非生產性剪接的數量，從而增加基因表達。一種被批準用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物已經采用了這種方法來恢復被關閉的蛋白質。另一種方法可能是增加NMD過程以減少表達，例如在猖獗的癌癥基因中。

“我們認為我們可以瞄準很多基因，因為現在我們知道這個過程是如何進行的，”Li說。“人們過去認為，選擇性剪接主要是通過產生不同版本的蛋白質來使生物體更復雜的一種方式。現在我們要證明的是它可能不是最重要的函數。它可能只是為了控制基因表達。”

參考資料

[1] Global impact of unproductive splicing on human gene expression