Nature：免疫療法阻斷瘢痕形成，改善心力衰竭小鼠的心臟功能
摘要：研究人員使用單克隆抗體治療心力衰竭小鼠模型，減少了疤痕形成，改善了心臟功能。
圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的一項新研究表明，一種類似于美國食品和藥物管理局（FDA）批準的治療關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的免疫療法，也可能是治療心力衰竭的有效策略。
這項研究發(fā)表在10月23日的《自然》雜志上。
圖1 心力衰竭中靶向免疫-成纖維細胞通訊
在心臟病發(fā)作、病毒感染或心臟受到其他損傷后，疤痕組織通常會在心肌中形成，在那里它會干擾心臟的正常收縮，并在心力衰竭中起主要作用，心力衰竭是心臟逐漸喪失向身體輸送足夠血液的能力。這種慢性疾病產(chǎn)生了一個不斷惡化的反饋循環(huán)，只能通過現(xiàn)有的藥物治療來減緩，但它無法治愈。
作為這項新研究的一部分，研究人員對人體組織樣本進行了研究，發(fā)現(xiàn)心臟中的一種成纖維細胞是導(dǎo)致心力衰竭中疤痕組織形成的罪魁禍首。為了看看它們是否能防止疤痕的形成，科學家們轉(zhuǎn)向了具有相同類型成纖維細胞的心力衰竭小鼠模型。他們使用了一種叫做單克隆抗體的治療性蛋白質(zhì)來阻止這種有害的成纖維細胞的形成，并成功地減少了疤痕組織的形成，改善了小鼠的心臟功能。
“心臟瘢痕組織形成后，其恢復(fù)能力大大受損或不可能，”心臟病專家和資深作者Kory Lavine博士說，他是華盛頓大學醫(yī)學院心血管部門的醫(yī)學教授。“心力衰竭在美國和全球都是一個日益嚴重的問題，影響著數(shù)百萬人。目前的治療方法可以幫助緩解癥狀，減緩病情進展，但迫切需要更好的治療方法來真正阻止疾病的發(fā)展，防止形成新的疤痕組織，從而導(dǎo)致心臟功能喪失。我們希望我們的研究將導(dǎo)致在心力衰竭患者中研究這種免疫治療策略的臨床試驗。”
成纖維細胞在心臟中有許多作用，分析出這些細胞不同群體之間的差異一直是一個挑戰(zhàn)。一些類型的成纖維細胞支持心臟的結(jié)構(gòu)完整性，并維持心臟血管的良好血液流動，而其他類型的成纖維細胞負責驅(qū)動炎癥和疤痕組織的發(fā)展。直到最近，隨著最先進的單細胞測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，科學家們才能夠確定哪一組細胞是哪一組。
Lavine說：“這些不同類型的成纖維細胞強調(diào)了新認識到的機會，即制定治療策略，專門阻斷促進瘢痕形成的成纖維細胞類型，并保護維持心臟結(jié)構(gòu)的成纖維細胞，這樣心臟就不會破裂。我們的研究表明，促進受傷心臟瘢痕形成的成纖維細胞與與癌癥和其他炎癥過程相關(guān)的成纖維細胞非常相似。這為免疫療法打開了大門，免疫療法可能會阻止炎癥和由此產(chǎn)生的疤痕組織。”
該研究小組由拉文實驗室的研究生Junedh Amrute共同領(lǐng)導(dǎo)，他們使用遺傳方法證明了一種名為IL-1 β的信號分子在促使成纖維細胞在心力衰竭中產(chǎn)生疤痕組織的一系列事件中起著重要作用。考慮到這一點，他們測試了一種阻斷IL-1 β的小鼠單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)對小鼠心臟有益。這種小鼠單克隆抗體是由安進公司提供的，該公司的科學家也是這項研究的共同作者。單克隆抗體是在實驗室中制造的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)。超聲心動圖顯示，治療減少了疤痕組織的形成，提高了小鼠心臟的泵血能力。
至少有兩種fda批準的單克隆抗體——canakinumab和rilonaccept——可以阻斷IL-1信號傳導(dǎo)。這些免疫療法被批準用于治療炎癥性疾病，如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和復(fù)發(fā)性心包炎，這是一種心臟周圍囊的炎癥。
其中一種抗體也在一項治療動脈粥樣硬化的臨床試驗中得到了評估。動脈粥樣硬化是一種導(dǎo)致動脈硬化的斑塊積聚。這項名為CANTOS （Canakinumab抗炎血栓結(jié)局研究）的試驗顯示，動脈粥樣硬化患者受益。
Lavine說：“盡管這項試驗不是為了在心力衰竭中測試這種治療方法，但數(shù)據(jù)顯示單克隆抗體可能對心力衰竭患者有益。”“對該試驗數(shù)據(jù)的二次分析表明，與標準治療相比，該治療與心力衰竭入院率的大幅降低有關(guān)。我們的新研究可能有助于解釋其中的原因。”
即便如此，CANTOS研究中使用的IL-1抗體也有一些副作用，比如增加感染的風險，根據(jù)研究人員的說法，這種副作用可能會被一種更有針對性的抗體所降低，這種抗體可以特異性地阻斷心臟成纖維細胞中的IL-1信號。
“我們希望所有這些證據(jù)的結(jié)合，包括我們在IL-1 β途徑上的工作，將導(dǎo)致設(shè)計一個臨床試驗，專門測試靶向免疫治療在心力衰竭患者中的作用，”Lavine說。
參考資料
[1] Targeting immune–fibroblast cell communication in heart failure
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