Cancer Cell發現了一些癌癥對免疫治療沒有反應的關鍵原因：代謝機制阻礙免疫反應
摘要：研究人員發現了一些癌癥對免疫治療沒有反應的關鍵原因。
密歇根大學Rogel癌癥中心的研究人員發現了一些癌癥對免疫治療沒有反應的關鍵原因：腫瘤微環境中的代謝物轉運體阻斷了免疫反應不可或缺的一種關鍵類型的腫瘤細胞死亡。
圖1 衣康酸轉運蛋白SLC13A3通過賦予抗鐵下垂能力損害腫瘤免疫力
“腫瘤細胞調整它們的代謝機制來逃避免疫基礎療法。了解這些免疫抵抗機制是如何工作的，可以為改進免疫治療提供新的目標，使更多的患者受益。我們的發現是朝著這個方向邁出的一步，”資深研究作者、醫學博士、醫學博士、Rogel癌癥中心癌癥免疫學和免疫治療卓越中心主任Weiping Zou說。
研究人員發現SLC13A3是腫瘤細胞中代謝物衣康酸的一種轉運體，導致細胞抵抗鐵死亡，這是一種受調節的細胞死亡形式。鄒及其同事在之前的兩篇論文中首次報道了免疫調節的鐵死亡發生在腫瘤細胞中，并在癌癥免疫治療中發揮關鍵作用。
在發表在《癌細胞》雜志上的這項新研究中，研究人員發現，患者腫瘤樣本中高水平的SLC13A3與患者對免疫治療的不良反應和較差的總生存率有關。他們在來自多個機構的多種癌癥患者的腫瘤樣本中進行了測試。
隨后，研究人員在敲除SLC13A3腫瘤的荷瘤小鼠模型中驗證了這一發現。刪除SLC13A3導致腫瘤發生和進展減少，而恢復SLC13A3導致腫瘤進展。他們還注意到，與表達SLC13A3的小鼠相比，腫瘤SLC13A3被刪除的小鼠的免疫細胞增加。
更進一步，研究人員發現了驅動這一現象的機制：腫瘤細胞使用SLC13A3來攝取一種叫做衣康酸的代謝物。然后，衣康酸刺激鐵死亡抵抗機制，使腫瘤細胞抵抗鐵死亡細胞死亡，從而對免疫治療無反應。
衣康酸是由腫瘤微環境中的巨噬細胞產生的，這意味著巨噬細胞與腫瘤細胞之間通過SLC13A3存在有害的串擾。
在與Shaomeng Wang博士及其團隊的合作下，研究人員創建了SLC13A3的結構模型，以篩選和鑒定一種潛在的抑制劑SLC13A3i，它可以阻止腫瘤細胞吸收itaconate并逆轉對鐵死亡的抵抗。他們在小鼠身上測試了這種抑制劑作為單一療法和與免疫檢查點抑制劑聯合使用。SLC13A3抑制劑單獨逆轉小鼠對鐵死亡的抵抗并治療癌癥。結合起來，這兩種抑制劑阻斷了腫瘤的進展，并增強了小鼠免疫治療的有效性。
“我們的研究表明，SLC13A3在塑造腫瘤細胞的命運和基于免疫的癌癥治療的有效性方面起著關鍵作用。SLC13A3是開發臨床適用的SLC13A3抑制劑的有希望的靶點，可以使基于免疫的治療對更多患者更有效，”Zou說。
參考資料
[1] Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance
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