Science子刊：距離較遠的DNA區域之間的近距離接觸會引起基因活動的爆發！
摘要：DNA的折疊和運動，以及某些蛋白質的積累，取決于基因是活躍還是不活躍。
日本福岡——九州大學的研究人員揭示了DNA特定區域之間的空間距離是如何與基因活動的爆發聯系在一起的。利用先進的細胞成像技術和計算機建模，研究人員表明，DNA的折疊和運動，以及某些蛋白質的積累，取決于基因是活躍還是不活躍。這項研究發表在12月6日的《科學進展》雜志上，揭示了基因表達的復雜世界，并可能為基因表達調節不當引起的疾病帶來新的治療技術。
基因表達是發生在細胞內的一個基本過程，主要有兩個階段：轉錄（DNA被復制成RNA）和翻譯（RNA被用來制造蛋白質）。為了讓每個細胞在體內發揮其特定的功能，或者對不斷變化的環境做出反應，必須在適當的時間產生適量的蛋白質，這意味著必須小心地打開和關閉基因。
圖1 轉錄爆發過程中基因組區域鄰近性的轉錄偶聯變化以前，基因轉錄被認為是一個連續的、平穩的過程。但隨著更好的技術來觀察單個細胞，科學家們現在知道轉錄發生在短時間內，不可預測的爆發。
“一個基因會隨機開啟幾分鐘，大量的RNA會產生。然后，基因會突然再次關閉，”來自九州大學生物調控醫學研究所的Hiroshi Ochiai教授說，他是該研究的資深作者。“它發生在幾乎所有基因和所有生物中，從植物到動物再到細菌。”
這種不穩定和動態的轉錄性質，被稱為轉錄爆發，是控制單個細胞中基因活性的關鍵機制。這就是為什么同一組織或培養環境中的細胞在基因表達水平上表現出差異的原因之一，這對早期胚胎發育和癌癥進化等過程至關重要。然而，爆炸背后的確切機制仍然未知。
在這項研究中，研究人員決定研究被稱為增強子和啟動子的DNA序列的作用，以及它們的空間距離如何影響轉錄爆發。啟動子通常位于基因旁邊，是執行轉錄的蛋白質附著在DNA上的地方。另一方面，增強子通常距離基因數十萬個堿基，但隨著DNA鏈的移動和折疊，增強子仍然可以在三維空間中靠近基因，從而放大基因活性。
Ochiai說：“我們相信增強子在轉錄在活動爆發中發生的原因中起著至關重要的作用，但到目前為止，研究還不清楚。”
為了驗證這個想法，Ochiai和他的團隊使用了一種稱為seq-DNA/RNA-IF-FISH的先進成像技術，該技術可以用熒光探針標記DNA， RNA和特定蛋白質。這種三層技術允許研究人員同時在單個小鼠胚胎干細胞的三維空間中捕獲DNA、RNA和特定蛋白質的位置。有了這些信息，研究小組可以確定某些基因是開啟還是關閉，看到啟動子和增強子在活動爆發時如何相互作用，以及蛋白質在哪里積聚，以前所未有的細節水平。
作為一個例子，研究人員專注于一種名為Nanog的基因，這是6號染色體上長度為77萬個堿基的DNA，它有一個啟動子和三個增強子區域，已知在培養的小鼠胚胎干細胞中會發生轉錄破裂。
圖2 轉錄活性狀態特異性基因組鄰近性
研究人員發現，在Nanog RNA存在的成像細胞中（這意味著該基因是活躍的），距離最遠的增強子位于Nanog基因附近的空間。相反，當Nanog不活躍時，成像顯示相同的增強子區域在物理上更遠。
此外，科學家們還發現，當Nanog活躍時，參與調節轉錄的蛋白質也在增強子和啟動子周圍的區域積累。
為了更好地理解這一機制，Ochiai和他的團隊使用計算機建模來模擬DNA的不同部分是如何在細胞內相互作用和移動的，無論Nanog基因是活躍的還是不活躍的。
他們通過使用成像實驗的數據來開發他們的模型，以繪制DNA不同區域相互作用的頻率以及DNA在空間中如何折疊的“地圖”。利用這張地圖，該模型隨后模擬了DNA鏈如何隨機移動。
該模型預測，當處于激活狀態時，每個增強子區域與啟動子相互作用的時間是基因不活躍時的兩倍多。
該模型顯示，這些較長時間的相互作用是由于DNA周圍的“摩擦”而發生的。當Nanog活躍時，由于蛋白質和RNA的積累，液體變得更加粘稠，導致模擬的DNA鏈移動緩慢。因此，這種基因能夠在更長的時間內保持活躍。相比之下，當Nanog不活躍時，模擬DNA移動得更快，這意味著啟動子和增強子沒有時間相互作用。
“模型表明，由于這些強化循環，爆炸是穩定的，”Ochiai總結道。“當然，這只是一個模擬。下一步是證明這種機制也發生在細胞中。”
參考資料
[1] Transcription-coupled changes in genomic region proximities during transcriptional bursting
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