Science：科學(xué)家們設(shè)計了一種變通方法，提高了對流感疫苗的反應(yīng)
摘要：科學(xué)家們將標(biāo)準(zhǔn)流感疫苗中的四種分子拼接在一起，可以確保對所有這些分子都產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們設(shè)計了一種方法，使我們的季節(jié)性流感疫苗更有效，并可能保護我們免受具有大流行潛力的新流感變種的侵害。在12月20日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項研究中，他們已經(jīng)在培養(yǎng)的人類扁桃體組織中證明了這種方法是有效的。
流感季節(jié)即將來臨，流感可不是鬧著玩的。每年，流感病毒導(dǎo)致數(shù)十萬人死亡，數(shù)百萬人住院。我們中的許多人接種的季節(jié)性流感疫苗就是為了防止這種情況發(fā)生，通過給我們的免疫系統(tǒng)一個提示，加速它與病毒戰(zhàn)斗的準(zhǔn)備。這種反應(yīng)的一個關(guān)鍵組成部分是抗體的產(chǎn)生：一種特殊的蛋白質(zhì)，它可以選擇性地與目標(biāo)病毒結(jié)合，就像一塊拼圖與隔壁的病毒結(jié)合一樣，當(dāng)這種結(jié)合足夠緊密并在正確的位置時，它可以阻止病毒進入我們的細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。
圖1 營養(yǎng)驅(qū)動的組蛋白編碼決定了疲憊的CD8+T細(xì)胞命運任何經(jīng)典的疫苗都會以一種不具威脅性的方式，向免疫系統(tǒng)的不同細(xì)胞展示一種或多種病原體引起免疫系統(tǒng)的生化特征或抗原，這些細(xì)胞的工作是仔細(xì)記錄和記憶屬于感興趣的病原體的特定抗原——疫苗的目標(biāo)。當(dāng)真正的事情發(fā)生時，這種記憶將會啟動，喚醒那些原本處于休眠狀態(tài)的免疫細(xì)胞，讓它們跳起來，打掉害蟲的光芒——最好是在害蟲入侵任何細(xì)胞之前。
流感病毒布滿了分子鉤子，用來鎖定我們呼吸道和肺部的脆弱細(xì)胞。這種被稱為血凝素的鉤狀分子是流感疫苗中的主要抗原。
標(biāo)準(zhǔn)的流感疫苗含有四種血凝素的混合物——四種常見的流行流感亞型各一種。我們的目標(biāo)是保護我們免受這些亞型最終從我們的鼻孔溜出來并在我們的氣道中居住的傷害。
然而，疫苗的功效并沒有達(dá)到預(yù)期的那么高。微生物學(xué)和免疫學(xué)教授、伯特和馬里恩·埃弗里家族免疫學(xué)教授馬克·戴維斯博士說，近年來，它的有效性在20%到80%之間。
該研究的資深作者戴維斯說，這在很大程度上是因為許多接種疫苗的人無法產(chǎn)生足夠的抗體來對抗疫苗中所代表的一種或多種亞型。主要作者是Vamsee Mallajosyula博士，戴維斯實驗室的基礎(chǔ)科學(xué)研究助理。
戴維斯說，奇怪的是，我們大多數(shù)人只對其中一種產(chǎn)生強烈的抗體反應(yīng)。但他和他的同事們已經(jīng)找到了發(fā)生這種情況的原因，并找到了一種方法，迫使我們的免疫系統(tǒng)對所有四種亞型都產(chǎn)生強烈的抗體反應(yīng)。這可能會使疫苗的能力發(fā)生巨大變化，使我們免受流感感染的影響，即使是輕微的后果，更不用說更嚴(yán)重的后果了。
它是如何工作的
戴維斯說，人們普遍認(rèn)為，個體的免疫反應(yīng)部分是由于免疫學(xué)家戲稱的“原始抗原原罪”。“我們的想法是，我們第一次接觸流感感染，就容易對感染病毒所屬的任何亞型產(chǎn)生反應(yīng)。隨后的流感暴露，無論現(xiàn)在是哪種病毒亞型攻擊我們，都將觸發(fā)對第一種亞型的優(yōu)先甚至排他性反應(yīng)。”人們一直認(rèn)為，從免疫學(xué)角度來說，我們的一生都是由最初的遭遇決定的，不管現(xiàn)在是哪種亞型困擾著我們。
但事實并非如此。Mallajosyula進行的一項分析表明，主要是我們的基因，而不是我們的第一次接觸，促使我們的免疫系統(tǒng)對流感疫苗的四種亞型中的一種或另一種產(chǎn)生抗體反應(yīng)。Mallajosyula發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人對不同流感亞型（免疫學(xué)家稱之為“亞型偏見”）的免疫反應(yīng)不均勻，包括77%的同卵雙胞胎和73%的新生兒，他們以前沒有接觸過流感病毒或流感疫苗。
戴維斯的研究小組已經(jīng)找到了一種方法，可以欺騙我們的免疫系統(tǒng)，使其注意到疫苗中所代表的所有四種亞型。下面是它的工作原理。
B細(xì)胞——作為我們身體抗體工廠的免疫細(xì)胞——對于自己制造的抗體種類非常挑剔。一個單獨的B細(xì)胞只能產(chǎn)生一種抗體，只適合一種或很少的抗原形狀。B細(xì)胞對它所關(guān)注的抗原也同樣挑剔：也就是說，B細(xì)胞的抗體會粘附在哪種抗原上。當(dāng)這種抗原出現(xiàn)時，B細(xì)胞識別它并將其吞噬。
這是第一步。
接下來，B細(xì)胞將抗原切成稱為多肽的小條，并將其展示在其表面，以供巡游的輔助T細(xì)胞檢查。輔助T細(xì)胞的后續(xù)刺激服務(wù)對于將顯示抗原的B細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閲娚淇贵w的B細(xì)胞至關(guān)重要。
輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞一樣挑剔。輔助T細(xì)胞只會將它的星塵撒在顯示抗原衍生肽的B細(xì)胞上，而特定的T細(xì)胞會對這種肽做出反應(yīng)——即使這樣，也只有當(dāng)這種肽被B細(xì)胞產(chǎn)生的無數(shù)種類的匹配分子珠寶盒中的一個抓住時。
但不同的肽需要不同的珠寶盒。而且，取決于他們在基因抽簽中的運氣，人們對這些專門的珠寶盒的儲備因人而異，這使得我們中的許多人擁有大量與一種流感亞型血凝素肽相匹配的珠寶盒，但與另一種流感亞型的肽相匹配的珠寶盒要少得多。
在標(biāo)準(zhǔn)的流感疫苗配方中，與四種常見亞型相對應(yīng)的四種抗原在混合物中作為單獨的顆粒遞送。為了克服亞型偏見，Davis、Mallajosyula和他們的同事將這四種抗原縫合在一起。他們設(shè)計了一種疫苗，其中四種血凝素品種在分子基質(zhì)支架上化學(xué)連接。這樣，任何B細(xì)胞識別并開始攝取疫苗的四種血凝素中的一種或另一種，最終吞噬整個基質(zhì)，并在其表面顯示所有四種抗原的片段，說服免疫系統(tǒng)對所有抗原做出反應(yīng)，盡管它傾向于不做出反應(yīng)。
強迫B細(xì)胞“吃西蘭花”——內(nèi)化所有四種血凝素亞型，而不僅僅是味道最好的一種——有效地增加了B細(xì)胞表面顯示每一種血凝素衍生肽的數(shù)量，盡管B細(xì)胞的珠寶盒分子庫存不均勻，比例仍然扭曲。
反過來，這使得輔助性T細(xì)胞更有可能偶然發(fā)現(xiàn)它們喜歡討厭的抗原樣本。它們興奮起來，開始瘋狂地繁殖，向任何顯示這種抗原的B細(xì)胞發(fā)散，并刺激它們產(chǎn)生抗體。這些被選中的B細(xì)胞也會增殖，最終產(chǎn)生大量抗體，這些抗體可能會阻止流感病毒（無論其亞型如何）的傳播。
人類扁桃體類器官
Davis、Mallajosyula和他們的同事測試了他們的四抗原疫苗結(jié)構(gòu)，他們把疫苗放入含有人類扁桃體類器官的培養(yǎng)基中——活體淋巴組織來自從扁桃體炎患者身上提取的扁桃體，然后分解。在實驗室培養(yǎng)皿中，組織自發(fā)地重組成小的扁桃體球體，每個扁桃體球體都是一個“迷你體”，就像淋巴結(jié)一樣，是制造抗體的理想環(huán)境。
果不其然，這些類器官中的B細(xì)胞能夠識別四種連在一起的血凝素分子中的任何一種，它們吞下了整個基質(zhì)，并有可能顯示出所有四種亞型的一部分，從而招募更多的輔助T細(xì)胞來啟動它們的激活。結(jié)果是對所有四種流感病毒株都有固體抗體反應(yīng)。
人們相當(dāng)擔(dān)心一種病毒株可能導(dǎo)致下一次毀滅性的大流行：即禽流感或“禽流感”，最近在加利福尼亞州、德克薩斯州和美國其他地區(qū)的廢水和牛奶中發(fā)現(xiàn)了這種病毒。雖然這種類型的流感還不能輕易在人與人之間傳播，但它可能會發(fā)生變異，從而獲得這種能力，因此被認(rèn)為是一種潛在的主要風(fēng)險。
科學(xué)家們進一步表明，他們可以通過將四種季節(jié)性抗原與禽流感血凝素連接起來的五抗原結(jié)構(gòu)接種扁桃體類器官，從而大大增強抗體對禽流感的反應(yīng)，而不是僅接種禽流感血凝素或?qū)⑵渑c四種不同結(jié)構(gòu)的季節(jié)性抗原結(jié)合起來的疫苗，從而獲得不溫不火的反應(yīng)。
戴維斯說：“以這種方式克服亞型偏見可以產(chǎn)生更有效的流感疫苗，甚至可以擴展到導(dǎo)致禽流感的毒株。”“禽流感很可能引發(fā)下一次病毒大流行。”
Davis和Mallajosyula是斯坦福大學(xué)技術(shù)許可辦公室申請的一項專利的共同發(fā)明人，該專利與他們的偶聯(lián)抗原方法有關(guān)。
辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員對這項工作做出了貢獻(xiàn)。
參考資料
[1] Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses
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