Nature里程碑成果：首次證明了“壞”膽固醇如何從血液中被清除的機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-12-31 14:04:00【大中小】

摘要：這一發現可能會導致針對心血管疾病的更有針對性的治療方法。

美國國立衛生研究院（NIH）的科學家們在了解“壞”膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在體內積累背后的機制方面取得了一個重要的里程碑成果。研究人員首次證明了低密度脂蛋白中的主要結構蛋白如何與其受體相互作用，從而啟動低密度脂蛋白從血液中清除的過程。他們還確定了這一過程中斷的后果。

發表在《自然》雜志上的這一研究發現，增強了我們對低密度脂蛋白如何導致心臟病的認識。心臟病是世界范圍內死亡的主要原因，并可能為更有針對性的低密度脂蛋白降低療法鋪平道路，比如個性化的他汀類藥物治療，以提高其有效性。

圖1 低密度脂蛋白受體結合的載脂蛋白B100的結構

低密度脂蛋白與心血管疾病之間的聯系 “低密度脂蛋白是心血管疾病的主要驅動因素之一，每33秒就有一人死亡，所以如果你想了解你的敵人，你想知道它是什么樣子的，”Alan Remaley醫學博士說，他是該研究的資深作者之一。

到目前為止，科學家們還無法可視化低密度脂蛋白的結構，特別是當它與受體（一種被稱為LDLR的蛋白質）連接時會發生什么。通常，當LDL與LDLR結合時，從血液中清除LDL的過程就開始了。但基因突變會阻止這種作用，導致低密度脂蛋白在血液中積聚，并以斑塊的形式沉積在動脈中，從而導致動脈粥樣硬化，這是心臟病的前兆。

在這項新研究中，研究人員使用高端技術來了解在該過程的關鍵階段發生了什么，并從新的角度看待低密度脂蛋白。

圖2 LDL、LDLR和legobody的生化特征

美國國立衛生研究院國家過敏和傳染病研究所傳染病實驗室結構病毒學科主任Joseph Marcotrigiano博士解釋說：“低密度脂蛋白體積巨大，大小不一，使其非常復雜。從來沒有人達到過我們這樣的分辨率。我們可以看到如此多的細節，并開始揭示它在體內是如何工作的”。

先進的技術揭示新的見解

利用稱為冷凍電子顯微鏡的先進成像技術，研究人員能夠看到低密度脂蛋白與低密度脂蛋白結合時的結構蛋白的整體。然后，利用人工智能驅動的蛋白質預測軟件，他們能夠對結構進行建模，并找到導致低密度脂蛋白增加的已知基因突變。該軟件的開發人員沒有參與這項研究，但他們最近獲得了2024年諾貝爾化學獎。

研究人員發現，許多與低密度脂蛋白和低密度脂蛋白連接位置有關的突變與一種被稱為家族性高膽固醇血癥（FH）的遺傳性疾病有關。FH的特點是身體在細胞中吸收低密度脂蛋白的過程中存在缺陷，患有FH的人體內的低密度脂蛋白水平極高，很可能在很小的時候就患上心臟病。他們發現fh相關的變異傾向于聚集在LDL的特定區域。

這項研究結果可能為開發靶向治療開辟新的途徑，旨在糾正這些由突變引起的功能失調的相互作用。但同樣重要的是，研究人員說，他們也可以幫助那些沒有基因突變，但膽固醇高且服用他汀類藥物的人，他汀類藥物通過增加細胞中的低密度脂蛋白來降低低密度脂蛋白。研究人員說，通過精確地了解低密度脂蛋白與低密度脂蛋白結合的位置和方式，他們現在可以針對這些連接點設計降低血液中低密度脂蛋白的新藥。

參考資料

[1] Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor