HIV疫苗蹣跚前行研究逐漸轉(zhuǎn)向非傳統(tǒng)疫苗

來源：生物谷作者：西寶生物人氣：-發(fā)表時間：2012-01-12 14:33:54【大中小】

2008年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎由發(fā)現(xiàn)HPV和HIV的3位科學(xué)家共同獲得。發(fā)現(xiàn)HIV的兩位法國科學(xué)家弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西和呂克·蒙塔尼，自1981年艾滋病這種新的免疫缺陷性疾病剛有報道之時，就開始了對HIV的研究。他們從早期獲得性免疫缺陷綜合征患者腫大的淋巴結(jié)中分離出細(xì)胞，并在實驗室中進(jìn)行培養(yǎng)，在這些細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶的跡象，從而確定了是逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染。　　

　　到1984年，他們從性傳播感染、血友病患者、母嬰傳播以及輸血感染的患者中都分離出了這種病毒。自此以后，科學(xué)家證明了HIV感染是導(dǎo)致艾滋病的確切原因。　　

　　1 與眾不同的HIV感染　　

　　到今天，艾滋病的流行已經(jīng)進(jìn)入了第3個十年，對HIV感染的治療已經(jīng)取得了非常大的成功。但是，艾滋病仍然在風(fēng)行，2007年新感染艾滋病患者有270 萬。經(jīng)驗證明，預(yù)防病毒感染的傳播和流行，最為有效的方法就是接種疫苗。但是直到如今，人們對HIV疫苗仍然琢磨不透，不斷遭遇著失敗，甚至讓研究者一度懷疑HIV疫苗是否還有希望。　　

　　雖然許多病毒感染能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，甚至?xí)垢腥菊咴跀?shù)天至數(shù)周內(nèi)死亡，但是感染也會誘導(dǎo)機體產(chǎn)生保護(hù)性的免疫反應(yīng)，不僅可以控制感染并且可以清除病毒，而且會對此后同樣的病毒感染產(chǎn)生免疫。疫苗的開發(fā)也是基于同樣的理論。　　

　　但是HIV感染卻與一般的感染大不相同。人體針對HIV的自然免疫反應(yīng)非常不充分，一旦HIV感染發(fā)生，人體是無法將其清除的。而且無一例外，HIV一旦發(fā)生就持續(xù)進(jìn)展，沒有人可以自愈。不像其他的病毒感染以后，人體的免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生抗體，HIV會迅速整合到宿主細(xì)胞的DNA，甚至在某些細(xì)胞中是潛伏著的，免疫系統(tǒng)根本發(fā)現(xiàn)不了。而且潛伏發(fā)生于感染的極早期，也就是感染發(fā)生后的數(shù)天至數(shù)周，雖然此時HIV比較容易被免疫系統(tǒng)清除，但是這個時間窗太窄了。一旦HIV潛伏下來，即使患者接受更長時間的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，也是無濟(jì)于事了。　　

　　HIV的易變性以及遺傳差異（比其他病毒要復(fù)雜的多）也是免疫反應(yīng)難以逾越的障礙。HIV外部的包膜蛋白是中和抗體的重要靶點，但是到機體能夠產(chǎn)生針對這一靶點的抗體時，包膜蛋白已經(jīng)發(fā)生了變異，新產(chǎn)生的抗體已經(jīng)無法將其中和了。新的抗體雖然不斷在產(chǎn)生，但是蛋白也一直在發(fā)生著變異，從而可以使病毒逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。此外，雖然大量的中和抗體能夠持續(xù)在體內(nèi)存在，即使病毒不斷變異也有可能將其中和，但是在體內(nèi)中和抗體非常少，而且很難產(chǎn)生，因為抗原似乎戴上了一層面具，免疫系統(tǒng)無法識別并產(chǎn)生反應(yīng)。　　

　　2 命運多舛的HIV疫苗　　

　　最初，由VaxGen公司開發(fā)的疫苗AIDSVax，是HIV外膜糖蛋白 gp120的重組體，雖然采用了乙肝疫苗的成功經(jīng)驗，但是在志愿者中進(jìn)行的試驗表明，該疫苗不能預(yù)防感染的發(fā)生，顯然，AIDSVax不能誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體。還有一種組合疫苗，先給予基礎(chǔ)劑量的vCP1521（一種重組的金絲雀痘病毒載體，Sanofi Pasteur公司開發(fā)），再同時給予加強劑量的病毒載體以及VaxGen公司的AIDSVax，從而可以既能誘導(dǎo)T細(xì)胞，又能誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生，這種疫苗目前正在泰國進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗，其結(jié)果有望在2009年底公布。　　

　　一種成功的疫苗，應(yīng)該能同時誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。由于前者還存在很大的困難，所以現(xiàn)在有幾種研發(fā)中的疫苗是誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的。在非人類的靈長類動物模型中發(fā)現(xiàn)，這類的疫苗雖然不能預(yù)防感染，但是能控制病毒的水平，減少早期胃腸道相關(guān)淋巴組織中CD4+T細(xì)胞的破壞，并延緩疾病的進(jìn)展。此外，如果人類在HIV暴露之前就接種該疫苗，可能能夠減低感染的程度，因為疫苗能夠降低病毒的水平，而且，二代傳播的風(fēng)險也可能會降低。但是有幾點必須注意。　　

　　首先，“T細(xì)胞疫苗”是否對人類的HIV有作用，尚未得到證明。到目前為止，只有一種T細(xì)胞疫苗進(jìn)行過人體試驗，即Merck公司的MRKAd5 HIV-1（gag、pol、nef）三價疫苗。共進(jìn)行了兩項臨床研究，第一項是STEP研究（臨床試驗注冊號：NCT00095576），是在北美、南美、加勒比海和澳大利亞進(jìn)行的；第二項是Phambili研究（NCT00413725），在南非進(jìn)行的。由于STEP研究的數(shù)據(jù)表明，該三價疫苗不能預(yù)防HIV感染，也不能降低接種疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平，所以兩項研究均不得不提前中止。出乎意料的是，對STEP研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行析因分析還發(fā)現(xiàn)，接種疫苗者新發(fā)HIV感染甚至還高于安慰劑組。接種者當(dāng)中，HIV感染的相對風(fēng)險最高的，是在入組時未割過包皮，而且先天性獲得了病毒載體.