ADC Linker之單分散氨基PEG Linker系列

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-04-12 11:11:00【大中小】

聚乙二醇（PEG）是一種由-(O-CH2-CH2)-重復(fù)單元組成的，具有良好的親水性和生物相容性的聚合物，可由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而成。單分散短鏈的小分子PEG衍生物，PEG的個(gè)數(shù)從2個(gè)到24個(gè)不等，分子量從100到1000之間不等，衍生物交聯(lián)的基團(tuán)包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基團(tuán)。

將活化的PEG與蛋白質(zhì)分子偶聯(lián)，可以改善蛋白質(zhì)的三維空間狀態(tài)，致使蛋白質(zhì)的各種生物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，包括能夠讓蛋白質(zhì)的溶解度及化學(xué)穩(wěn)定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)、血漿清除率降低等。

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）是一類用于醫(yī)治癌癥的靶向藥物，由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（Antibody）與不同數(shù)目的小分子毒素（Payload）通過連接子（Linker）偶聯(lián)組成。相較于傳統(tǒng)的小分子方法，ADC能夠增強(qiáng)癌癥細(xì)胞的靶向性，并減少毒副作用，因此在腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有誘人的前景^[1]。

Fig.1 ADC結(jié)構(gòu)

ADC開發(fā)中大的挑戰(zhàn)之一是選擇合適的連接子，它將細(xì)胞毒性有效載荷偶聯(lián)到抗體上。連接子的化學(xué)性影響ADC的各種性能，包括毒性、特異性、穩(wěn)定性和效價(jià)，理想的Linker不應(yīng)誘導(dǎo)ADC聚集[3-4]，可防止有效載荷在血漿中的過早釋放，并在癌細(xì)胞內(nèi)有效釋放。因此已經(jīng)研究了多種可能的連接子結(jié)構(gòu)，連接子可以廣泛的分為可切割的（在血流中保持穩(wěn)定，并在癌細(xì)胞中釋放有效載荷）或不可切割的（依靠溶酶體降解來釋放藥物有效載荷）。

Fig.2 ADC作用機(jī)制^[2]

在藥物遞送中，PEG可以用作抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的連接體，或者用作納米顆粒的表面涂層，以改善全身藥物遞送。研究發(fā)現(xiàn)，將單分散PEG插入小分子藥物中，可以增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期，并可以減少高分子量PEG修飾聚合物時(shí)的空間位阻和結(jié)合作用，從而降低免疫原性，改善藥代動(dòng)力學(xué)，增加循環(huán)時(shí)間和降低毒性。

目前很多 ADC藥物開發(fā)都使用了PEG linker，藥物領(lǐng)域主要集中在腫瘤方面，截至目前已獲FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物只有十多種，還有100多個(gè)處于臨床研究的不同階段，如Fig.3和Fig.4。國內(nèi)ADC起步較晚，研究仍集中于熱門靶點(diǎn)，主要為HER2和CD家族，相較于國外在抗體靶點(diǎn)、適應(yīng)癥和ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等方面均存在進(jìn)一步提升空間。

Fig.3 anti-TROP2 Trodelvy®（sacituzumab govitecan or IMMU-132）^[5]

Fig.4 Triptolide in ADC^[6]

Amine PEGs/Amino PEG，這是一類含有氨基的PEG連接體，可以與酸、琥珀酰亞胺基（NHS）活性酯或五氟苯基（PFP）酯反應(yīng)，用于標(biāo)記、化學(xué)修飾、表面或顆粒修飾。

單分散氨基PEG Linker產(chǎn)品

貨號(hào)	產(chǎn)品	結(jié)構(gòu)式	CAS
EIE0079A	Amino-PEG2-propionic Acid NH2-PEG2-COOH		791028-27-8
EIE0080A	Amino-PEG3-propionic Acid NH2-PEG3-COOH		784105-33-5
EIE0081A	Amino-PEG4-propionic Acid NH2-PEG4-COOH		663921-15-1
EIE0082A	Amino-PEG3-alcohol NH2-PEG3-OH		6338-55-2
EIE0083A	Amino-PEG4-alcohol NH2-PEG4-OH		86770-74-3
EIE0084A	Amino-PEG2-amine NH2-PEG2-NH2		929-59-9
EIE0085A	Amino-PEG2-acetic acid NH2-PEG2-CH2COOH		134978-97-5
EIE0086A	Amino-PEG3-acetic acid NH2-PEG3-CH2COOH		134978-99-7
EIE0087A	mPEG2-amine mPEG2-NH2		31576-51-9
EIE0088A	mPEG3-amine mPEG3-NH2		74654-07-2
EIE0089A	Azido-PEG2-amine N3-PEG2-NH2		166388-57-4
EIE0090A	Azido-PEG4-amine N3-PEG4-NH2		951671-92-4
EIE0091A	Propargyl-PEG2-amine Alkyne-PEG2-NH2		944561-44-8
EIE0092A	Propargyl-PEG5-amine Alkyne-PEG5-NH2		1589522-46-2
EIE0093A	t-Boc-N-amido-PEG2-amine BOC-NH-PEG2-NH2		153086-78-3
EIE0094A	t-boc-N-amido-PEG5-amine BOC-NH-PEG5-NH2		189209-27-6
EIE0095A	Tosylate-PEG2-Amine Tos-PEG2-NH2		1246286-33-8
EIE0096A	Thalidomide-O-PEG5-amine hydrochloride Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl		2341841-01-6
EIE0097A	Thalidomide-O-amido-PEG3-NH2		1957236-20-2

參考文獻(xiàn)

[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.

[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.

[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116–123.

[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606–3623.

[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.

[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.

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