癌癥擴散中伴侶蛋白是幫兇之一

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-07-26 12:52:00【大中小】

摘要：一項新研究的驚人結果提供了關于癌細胞如何轉移的新見解，并提出了阻止其擴散的新治療方法。

南加州大學(University of Southern California)的科學家領導的一項研究得出了令人驚訝的結果，為了解癌細胞如何轉移提供了新的見解，同時也提出了阻止癌細胞擴散的新治療方法。

美國國立衛生研究院支持的這項研究集中在一種叫做GRP78的細胞伴侶蛋白上，這種蛋白也被稱為BiP，它有助于調節其他蛋白質的折疊。該團隊由南加州大學凱克醫學院生物化學和分子醫學教授Amy S. Lee博士領導，以之前的工作為基礎。研究人員使用共聚焦顯微鏡和mRNA敲除等技術表明，通常存在于細胞內質網(ER)的GRP78也可以在細胞應激時進入細胞核，在那里它調節基因表達和途徑，最終使癌細胞變得更具攻擊性。

該研究的資深作者、南加州大學諾里斯綜合癌癥中心朱迪和拉里·弗里曼基礎科學研究主席Lee說:“在細胞核中發現GRP78控制基因表達完全是一個驚喜。當談到癌細胞的基本機制時，這是一種新奇的東西，據我所知，以前沒有人觀察到過。”這一發現可能代表了細胞生物學的范式轉變，并對癌癥治療研究具有啟示意義。Lee及其同事在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上發表了他們的研究結果，論文題為“ER伴侶GRP78/BiP在應激下易位到細胞核，并作為轉錄調節因子”，他們得出結論，“我們的研究揭示了癌細胞通過核GRP78介導的轉錄調節來響應ER應激的機制，從而采取侵襲性表型。”

圖1 研究發現通常存在于細胞內質網(ER)的GRP78也可以在細胞應激時進入細胞核

作者指出，分子伴侶越來越被認為是健康和疾病中細胞穩態的主要調節者。由HSPA5基因編碼的伴侶蛋白GRP78是熱休克蛋白70 (HSP70)蛋白家族的成員。與其他細胞質HSP成員不同，GRP78包含一個將其靶向內質網的信號序列。作為一種主要的內質網伴侶，GRP78在折疊和加工膜結合蛋白或分泌蛋白中起著關鍵作用，Lee的團隊之前的研究也表明，當細胞受到COVID-19或癌癥的壓力時，GRP78被劫持，允許病毒入侵者復制，癌癥生長并抵抗治療。

通過他們的新研究，南加州大學的研究人員意外發現，當細胞受到壓力時，“在癌細胞中通常過度表達”的GRP78遷移到細胞核，在那里它改變了基因活動，改變了細胞的行為，使癌細胞變得更具移動性和侵襲性。

這項新發現最初是偶然發現的。Lee博士實驗室的博士后研究員、該研究的第一作者Ze Liu博士正在分析GRP78如何調節一種被稱為EGFR的基因，這種基因長期以來一直與癌癥有關。Liu發現了一些令人驚訝的事情:GRP78控制著EGFR的基因活性，這提出了一種有趣的可能性，盡管GRP78長期以來被認為主要存在于細胞的內質網中，但伴侶蛋白可能已經進入細胞核并承擔了新的角色。

為了證實他們的假設，Liu, Lee和同事使用共聚焦顯微鏡，提供高分辨率的2D和3D成像，再加上捕捉活細胞圖像的先進技術，直接觀察肺癌細胞細胞核中的GRP78，以及應激下的正常細胞。

研究人員還開始更多地了解GRP78進入細胞核后細胞內發生的事情。他們使用一種復雜的RNA測序方法，將細胞核中過度表達GRP78的肺癌細胞與細胞核中缺乏GRP78的細胞進行了比較，以幫助找出哪些基因受到了影響。“令我們非常驚訝的是，我們發現細胞核中受GRP78調控的關鍵基因主要與細胞遷移和入侵有關，”Lee說。“這項研究揭示了癌細胞通過GRP78/BiP的核易位對應激作出反應的分子機制，GRP78/BiP作為轉錄調節因子，允許細胞采用侵襲性表型并影響其他途徑。”他們還指出，GRO78在多種癌癥中上調，并與侵襲性生長、侵襲性和治療耐藥性有關。

圖2 GRP78定位于人癌癥細胞和內質網應激細胞的細胞核。

他們使用了幾種技術，包括生化分析和GRP78的mRNA敲除，這使他們能夠識別GRP78內的信號，使其能夠進入細胞核，并確認當GRP78存在于細胞核中時，它會刺激EGFR基因的活性。眾所周知，EGFR在許多不同類型的癌癥(包括肺癌)的腫瘤發生、增殖、生存和轉移中發揮著多種作用。他們寫道:“……我們發現GRP78敲低持續抑制多種人類肺癌細胞系中EGFR蛋白表達水平，這些細胞系具有不同的EGFR突變和擴增狀態。”當他們查看200多種不同人類肺癌細胞系的基因表達數據庫時，“我們發現GRP78和EGFR轉錄水平之間存在統計學上顯著的正相關。”

他們的研究結果表明，GRP78與另一種通常抑制基因(包括EGFR)的細胞蛋白ID2結合，其中許多基因允許細胞遷移。但是當與GRP78結合時，ID2就不能再發揮作用了。研究小組寫道:“核GRP78可以通過與轉錄抑制因子ID2的相互作用和抑制活性來調節基因和途徑的表達，特別是那些對細胞遷移和入侵很重要的基因和途徑。”如果沒有ID2轉錄抑制因子的活性，癌細胞就會變得更具侵襲性。有趣的是，研究人員指出，“最近有報道稱，ID2通過影響癌細胞的侵襲和遷移，在肺癌中發揮腫瘤抑制作用。”

新的結果指出了幾種潛在的癌癥治療方法，包括下調GPR78的活性以抑制肺癌中的EGFR，或阻止GRP78與ID2結合。他們還評論說，他們的研究結果表明，GRP78/BiP抑制劑可能提供一種抑制各種人類肺癌細胞中EGFR的治療方法，而沒有針對特定突變的限制。

雖然目前的研究分析了肺癌細胞，但GRP78在包括胰腺癌、乳腺癌和結腸癌在內的各種類型的癌癥中起著類似的作用。因此，GRP78也有可能與細胞核中對癌癥至關重要的其他蛋白質結合，為癌癥生物學開辟了一條新的研究方向。“此外，除了ID2之外，可能還有其他與核GRP78相互作用的伙伴，以及其他有待探索的機制，”他們指出。

GRP78可以進入細胞核并發揮新功能的發現可能在整個細胞生物學領域具有廣泛的意義。Lee說，這是可能的——甚至是可能的——通常存在于細胞某一部分的其他蛋白質，在壓力或其他觸發下，可以遷移到細胞的另一部分，并以多種方式改變細胞的行為。“這是一個新概念，”她說。“蛋白質本身就是完成這項工作的士兵，但現在我們認為這不僅僅是士兵的問題，還包括士兵被部署在哪里。”

Lee和她的團隊也在研究抑制GRP78表達或活性的藥物。他們正在進行的一項研究表明，抑制GRP78的小分子，如YUM70，甚至可能能夠阻斷細胞核中GRP78的活性。

參考資料：

[1] ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator