不破不立？Science子刊揭示：遭遇致命打擊時，癌細胞如何“吃自己”求生

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-07-21 09:28:00【大中小】

細胞質膜是包圍在細胞表面的一層極薄的膜，也是其生存和發展的“保護傘”。即使“豪橫”如癌細胞，質膜受損也可能會帶來毀滅性的影響。目前，細胞已經發展出高效快速的修復機制來重新封閉破損的細胞膜，如果能夠了解癌細胞如何從損傷中恢復的機制，或許將為癌癥治療帶來新的突破口。

近日，來自丹麥癌癥協會研究中心、哥本哈根大學以及南丹麥大學的研究人員在Science Advances發表了一篇題為Restructuring of the plasma membrane upon damage by LC3-associated macropinocytosis的研究報告，指出癌細胞能夠通過大型胞飲作用（macropinocytosis），“吃掉”細胞受損區域從而在危急關頭存活下來。值得注意的是，研究人員還發現了一種獨特的膜重組機制，這為人們抑制癌細胞的擴散、消滅腫瘤奠定了基礎。

DOI：10.1126/sciadv.abg1969

在進入正題前，需要先介紹一下與細胞損傷及修復有關的細胞自噬和大型胞飲作用。自噬一種普遍存在于大部分真核細胞中的再循環系統(recycling system)，能夠像“垃圾處理廠”一樣，將細胞內受損的結構轉化為養分被回收利用。大型胞飲作用則是通過質膜皺縮包裹內吞物形成大囊泡完成的一種胞吞作用。

先前的研究表明，細胞質膜的修復機制依賴于內吞、胞吐及膜脫落機制等生物學過程，膜聯蛋白能夠通過一系列反應促進細胞受損處周圍的質膜融合，從而暫時阻止細胞內液體的流出。然而，在質膜閉合后細胞如何重組受損質膜，恢復細胞功能，仍然是未知數。那么，這個過程是否與細胞自噬有關呢？

為了揭開細胞修復的背后機制，研究人員使用消融激光造成人乳腺癌細胞MCF7 細胞及宮頸癌細胞HeLa 細胞損傷，結果發現，細胞能夠在20-30秒內重新封閉，并且令人驚訝的是，細胞受損會造成膜褶皺，在此區域形成兩種與細胞自噬有關的蛋白質囊泡：一種是源于質膜受損區域、與早期內吞作用相關的Rab5陽性大囊泡，大約在質膜損傷后2-5分鐘左右開始形成；另一種是出現在修復區域的表達微管相關蛋白1輕鏈3（LC3，與自噬相關的蛋白質）陽性小囊泡，在細胞受損8~10分鐘時形成。隨著時間的推移，兩種囊泡最終將在細胞修復區域共定位，并且似乎融合了。

質膜受損后出現的LC3小囊泡

在質膜受損處出現的Rab5大囊泡以及兩種囊泡共定位

這些在質膜受損后形成的囊泡，究竟承載著怎樣的“使命”？為了探究這個問題，研究人員使用共聚焦延時成像對充滿了細胞外液的Rab5大囊泡的命運進行了跟蹤，觀察結果表明，這些囊泡后期會自發收縮，并且這種收縮似乎是受囊泡內液體的排除驅動的。另外， LC3 陽性囊泡隨后似乎將與溶酶體融合，并通過溶酶體降解系統進一步內化。

上述情況說明，細胞修復似乎離不開大型胞飲作用。為了驗證這一點，研究人員使用相關抑制劑處理了相關細胞，此時細胞修復進程收到顯著影響， LC3 陽性囊泡的形成急劇下降，說明巨胞飲作用在細胞受損后被激活并促進了質膜重組，而LC3 囊泡則是為了響應囊泡內化而觸發的。

簡而言之，經過消融激光損傷的細胞，能夠將完整的細胞膜拉入受損區域，從而在幾分鐘內封閉細胞。隨后，細胞將通過大型胞飲作用將受損區域以囊泡的形式運送到細胞內部進行“回收利用”，如果該過程被阻止，細胞將無法再修復損傷并死亡。

值得注意的是，在這項新研究中，研究人員還發現的質膜修復過程是通過觸發先前未知非典型自噬過程實現的。通常，細胞自噬是由ULK1/ATG13/ WIPI2通路啟動，但是在這項研究中的細胞卻“不走尋常路”，并且該過程與高度依賴rubicon蛋白的非典型自噬——LC3相關自噬（LAP）類似，研究人員將這種新發現的非典型自噬過程稱為與LC3相關的大型胞飲作用（LAM）。

不僅僅是幫助受損細胞恢復，2020年 Nature Communications 上的一篇文章指出，大型胞飲作用還是腫瘤耐藥的重要原因，而阻斷該過程能夠恢復癌細胞對藥物的敏感性。

doi.org/10.1038/s41467-020-14928-3

總之，這項研究表明，細胞在受損后會觸發巨胞飲作用來“療傷”。該報告的通訊作者、丹麥癌癥協會研究中心的Stine Lauritzen Sønder說：“我們認為，癌細胞在質膜受損后通過巨胞飲作用恢復的過程或許并不是終點，這可能只是應急措施，之后癌細胞或許進行更徹底的修復，而這或許能夠幫助我們發現癌細胞的另一個弱點，我們將繼續探索。”