靶向營養依賴性活動可以改善免疫療法

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-12-18 12:51:00【大中小】

摘要：營養偏好是否以及如何影響細胞身份一直是科學家們長期以來的謎團。

索爾克科學家建立細胞營養與身份之間的新聯系，稱針對營養依賴性活動可以改善免疫療法

早餐吃炒雞蛋還是吃蘋果可能不會決定你的一天。然而，對于你的細胞來說，在相似的微觀營養素之間做出選擇可能會決定它們的整個身份。營養偏好是否以及如何影響細胞身份一直是科學家們長期以來的謎團——直到索爾克研究所的一組免疫學家揭示了營養與細胞身份之間復雜關系的新框架。

圖1 營養驅動的組蛋白編碼決定了疲憊的CD8+T細胞命運

研究人員在探索不同種類的免疫細胞時找到了答案。免疫系統依靠專門的“效應”T 細胞來抵抗病原體，但在 HIV 或癌癥等慢性感染中，這些細胞的持續激活會將它們變成無法繼續戰斗的“疲憊”T 細胞。在這項新研究中，索爾克科學家發現，從醋酸鹽到檸檬酸鹽的營養轉換在決定 T 細胞命運方面起著關鍵作用，使它們從活躍的效應細胞轉變為疲憊細胞。這一發現強調了代謝變化如何影響 T 細胞身份，并為干預維持免疫功能開辟了途徑。

不同的營養素可以改變細胞的基因表達、功能和特性，這一發現大大促進了科學家對營養與全身細胞健康之間關系的理解。還有可能開發出針對這些營養依賴機制的新療法，以幫助 T 細胞保持活躍，并在對抗癌癥或 HIV 等慢性疾病時保持能量優化。

研究結果發表在《Science》。

“你知道有句俗語叫‘你吃什么就是什么’嗎？現在我們發現了這種現象在細胞中實際發揮作用的方式。” 這項研究的資深作者，也是索爾克 NOMIS 主席Susan Kaech說。“這在兩個層面上確實令人興奮：從根本上講，我們的研究結果表明，細胞的功能與其營養直接相關；從更具體的層面上講，這為 T 細胞如何出現功能障礙或衰竭以及我們可以采取哪些措施來預防這種情況提供了新的見解。”

新陳代謝是一個中心細胞過程，它處理營養素成代謝產物和能源營養物質為所有細胞活動提供資源，但它們必須先分解成稱為代謝物的較小分子。代謝物有許多用途，包括促進表觀遺傳調控這是一種改變細胞 DNA 形狀以改變不同基因可及性的過程。在特定時間，細胞中表達哪些基因將決定整個細胞的行為和身份。

研究團隊想知道：這種代謝變化是否是導致效應 T 細胞變成耗竭 T 細胞的表觀遺傳變化的原因？營養與耗竭 T 細胞分化之間是否存在聯系？乙酰輔酶 A 是最重要和最常見的代謝物之一，效應 T 細胞和耗竭 T 細胞都會產生乙酰輔酶 A，但有一個有趣的區別。耗竭 T 細胞傾向于使用一種名為 ACLY 的蛋白質（利用檸檬酸）來制造乙酰輔酶 A，而不是使用一種名為 ACSS2 的蛋白質（利用乙酸鹽）。

在耗竭的 T 細胞中，利用檸檬酸鹽的 ACLY 具有優先活性，而在效應 T 細胞中，利用乙酸鹽的 ACSS2 具有優先活性，這激起了研究小組的好奇心，促使他們從遺傳學角度研究這兩種 T 細胞亞型中這些代謝蛋白的產生。他們發現，在小鼠和人類組織樣本中，ACSS2 基因表達在功能性 T 細胞中表達最高，但在耗竭的 T 細胞中則急劇降低。相比之下，ACLY 基因在效應 T 細胞和耗竭 T 細胞中的表達相似，在耗竭細胞中的表達略高。這表明 T 細胞需要表達 ACSS2 來維持功能狀態，而耗竭會導致對 ACLY 的依賴性增強。

圖2 Acss2和Acly在慢性感染和腫瘤CD8+T細胞中的表達模式

為了驗證他們的發現，他們進入 T 細胞并逐個刪除 ACLY 和 ACSS2 基因——發現 ACLY 的缺失會增強抗腫瘤 T 細胞活性，而 ACSS2 的缺失則會產生相反的效果并降低 T 細胞功效?？吹?ACLY 和 ACSS2 表達的這些差異，引發了一系列疑問：這些蛋白質衍生的下游乙酰輔酶 A 是否可能決定了耗竭 T 細胞的形成。

“我們震驚又興奮地發現，我們細胞所使用的營養類型改變了它們的基因表達和身份，這意味著我們有一個全新的依賴營養的過程，可以通過治療方法來更好地對抗慢性疾病，”這項研究的第一作者、Kaech 實驗室的博士后研究員 Shixin Ma 說。

疲憊的 T 細胞無法利用 ACSS2，而是嚴重依賴 ACLY，迫使它們使用更多的檸檬酸鹽和更少的乙酸鹽來生成乙酰輔酶 A，盡管這兩種營養物質的可用性相同。經過仔細檢查，研究人員注意到，兩個截然不同的乙酰輔酶 A 池堆積在細胞核（細胞 DNA 存儲的地方）的不同位置，這取決于它是通過 ACSS2 從乙酸鹽中衍生，還是通過 ACLY 從檸檬酸鹽中衍生。然后，每個營養特異性池都與獨特的組蛋白乙酰轉移酶相關聯，這些蛋白質可以重塑 DNA，并影響哪些基因表達以改變細胞行為和身份。

在一種多米諾骨牌效應中，原始營養物質最終決定了 T 細胞的命運： (1) 代謝酶 (ACSS2 或 ACLY) 決定所使用的營養物質，(2) 代謝酶決定乙酰輔酶 A 的位置，(3) 乙酰輔酶 A 的位置決定哪些基因修飾組蛋白乙酰轉移酶被激活，(4) 這些組蛋白乙酰轉移酶要么維持效應 T 細胞身份，要么促進向衰竭 T 細胞身份轉變。

營養和細胞身份之間的這種新聯系為 T 細胞身份的衰竭提供了新的解釋，進而為未來的治療方法提供了大量新的目標，可以使 T 細胞更長時間地保持“開啟”狀態。

“確實，這是一個前所未有的激進概念，”Kaech 說。“我們清楚地看到了基于細胞營養偏好的細胞身份和功能的影響。這些發現的影響不僅僅在免疫療法和免疫學領域——身體里的每種細胞類型利用這些代謝過程，所以我們可以從中找到許多其他的發現和治療創新。”

參考資料

[1] Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates