Cancer Discov：重大突破！Galectin-3抑制劑有望治療對KRAS上癮的癌癥

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-09-27 09:10:00【大中小】

盡管KRAS是與侵襲性癌癥相關聯的主要癌基因之一，但是旨在阻斷KRAS功能的藥物在臨床環境中并不能夠阻止癌癥進展。到目前為止，KRAS仍然是“無藥可靶向的（undruggable）”

在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員報道大約一半的起源自KRAS突變的肺癌和胰腺癌在疾病進展期間對這個基因上癮。通過理解導致這些癌癥繼續依賴于KRAS才能存活的機制，他們能夠鑒定出一種能夠靶向它的藥物。相關研究結果于2017年9月11日在線發表在Cancer Discovery期刊上，論文標題為“Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers”。

殺傷性T細胞包圍著癌細胞
圖片來自NIH。

論文通信作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院知名的病理學教授David Cheresh博士說，“某些腫瘤利用KRAS突變體協助它們吸收營養物和處理毒素來促進它們存活，這就導致它們對KRAS上癮。其他的不以這種方式使用KRAS的腫瘤能夠在它不存在時做到這一點，即便它仍然是引發癌癥所必需的。基于我們發現的一種生物標志物，我們如今知道哪些癌癥對它上癮，哪些癌癥不會。”

針對95%的發生KRAS突變的胰腺癌和高達30%的發生KRAS突變的非小細胞肺癌，當前尚無有效的治療方法。這些研究人員發現蛋白Galectin-3結合到細胞表面受體整合素avb3上，會增強KRAS突變體帶來的優勢，從而產生一種獨特的弱點，讓現有的藥物去靶向。

Cheresh團隊發現一種被稱作GCS-100的Galectin-3抑制劑在體外能夠殺死對KRAS上癮的癌細胞，并且在模式小鼠體內能夠阻止對KRAS上癮的腫瘤進展。重要的是，他們發現僅當腫瘤表達整合素αvb3時，它才對這種藥物作出反應。

Cheresh說，“這可能是成功地靶向發生KRAS突變的癌癥的首批方法之一。在此之前，我們不明白僅某些由KRAS突變引發的癌癥繼續對這種突變上癮。如今，我們理解整合素αvb3表達導致對KRAS上癮。我們認為這些成癮的癌癥對利用Galectin-3抑制劑靶向這種通路最為敏感。”

這些研究人員寫道，干擾這種通路的起源可能比阻斷單個由KRAS促發的功能更有希望。考慮到他們發現在臨床前模型中，對KRAS上癮的癌癥對Galectin-3抑制劑高度敏感，下一步將是在攜帶著表達KRAS突變體和整合素αvb3的腫瘤的患者體內對一種目前可用的Galectin-3抑制劑進行測試。

Cheresh說，“KRAS突變影響著大量癌癥患者。如果一名患者患上發生KRAS突變的癌癥，而且這種癌癥表達整合素αvb3，那么這名患者可能是一種靶向這種通路的藥物的候選治療對象。我們的研究提出了一種鑒別和治療對KRAS上癮的腫瘤的個體化療法，這為阻止當前沒有可行的靶向治療方案的腫瘤進展提供了一種新的機會。”

文章來源

Laetitia Seguin, Maria F. Camargo, Hiromi I. Wettersten et al. Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers. Cancer Discovery, Published OnlineFirst September 11, 2017, doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0539