Cell：ARID1A突變?nèi)绾卧鰪?qiáng)癌癥免疫療法的效果

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-05-17 10:44:00【大中小】

摘要：科學(xué)家們注意到，腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生積極應(yīng)答。

近年來(lái)，免疫療法徹底改變了我們治療癌癥的方式。免疫療法并非針對(duì)腫瘤本身，而是引導(dǎo)患者免疫系統(tǒng)更有效地攻擊腫瘤。它能夠改善某些難以治療的癌癥的治療效果。盡管如此，只有不到一半的癌癥患者對(duì)目前的免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答，因此迫切需要鑒定出生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)哪些患者最有可能受益。

最近，科學(xué)家們注意到，腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生積極應(yīng)答。由于這種突變存在于許多癌癥中，包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌，美國(guó)索爾克生物研究所的科學(xué)家想知道它是如何影響治療敏感性的，以及臨床醫(yī)生應(yīng)如何利用這些信息為每位患者定制癌癥治療方案。

這項(xiàng)新成果于2024年5月15日發(fā)表在《Cell》雜志上，揭示了ARID1A突變通過(guò)一種抗病毒樣的免疫反應(yīng)吸引抗癌免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，從而使得腫瘤對(duì)免疫治療敏感。

圖1 ARID1A抑制R-環(huán)介導(dǎo)的STING I型干擾素通路對(duì)抗腫瘤免疫的激活

研究人員認(rèn)為，這種突變和抗病毒免疫反應(yīng)可作為一種生物標(biāo)志物，幫助人們更好地選擇適合特定免疫療法的患者，比如免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。這些結(jié)果也鼓勵(lì)人們以ARID1A及相關(guān)蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，使其他腫瘤對(duì)免疫治療敏感。

通訊作者、索爾克生物研究所的副教授Diana Hargreaves稱(chēng)：“這可能會(huì)真正改變患者的癌癥治療結(jié)果。這些ARID1A突變的癌癥患者已經(jīng)有了免疫反應(yīng)，因此我們需要做的就是利用免疫檢查點(diǎn)阻斷來(lái)上調(diào)這種反應(yīng)，幫助他們從內(nèi)部摧毀腫瘤。”

盡管有報(bào)道稱(chēng)ARID1A突變患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法有良好的應(yīng)答，但兩者之間的確切關(guān)系仍不清楚。為了闡明這背后的分子機(jī)制，索爾克的科學(xué)家們轉(zhuǎn)向了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型，部分小鼠攜帶突變的ARID1A。

研究人員在所有攜帶突變ARID1A腫瘤的動(dòng)物模型中觀察到強(qiáng)大的免疫應(yīng)答，但在攜帶功能ARID1A腫瘤的動(dòng)物模型中卻沒(méi)有，這表明ARID1A突變確實(shí)驅(qū)動(dòng)了這種應(yīng)答。但它在分子水平上是如何起作用的呢？

第一作者M(jìn)atthew Maxwell表示：“我們發(fā)現(xiàn)，ARID1A在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮重要作用，以保持DNA正確排列。缺乏功能性的ARID1A，松散的DNA就會(huì)被剪切，并逃逸到細(xì)胞質(zhì)中，這意外激活了一種抗病毒免疫反應(yīng)，而免疫檢查點(diǎn)阻斷可進(jìn)一步增強(qiáng)這種反應(yīng)。”

ARID1A基因編碼一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)DNA的形狀并維持基因組的穩(wěn)定性。當(dāng)ARID1A發(fā)生突變時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)發(fā)生一連串微觀事件。

首先，DNA會(huì)逃逸到細(xì)胞質(zhì)中。接下來(lái)，細(xì)胞質(zhì)DNA激活抗病毒警報(bào)系統(tǒng)——cGAS-STING通路，因?yàn)槲覀兊募?xì)胞習(xí)慣將細(xì)胞質(zhì)中的任何DNA標(biāo)記為外來(lái)物，以保護(hù)我們免受病毒感染。最后，cGAS-STING通路呼吁免疫系統(tǒng)招募T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，并將其激活為專(zhuān)門(mén)的抗癌T細(xì)胞。

這一連串事件導(dǎo)致腫瘤中出現(xiàn)更多的抗癌T細(xì)胞。然后，免疫檢查點(diǎn)阻斷可用來(lái)確保這些T細(xì)胞保持“開(kāi)啟”狀態(tài)，使它們更有能力戰(zhàn)勝癌癥。

Hargreaves表示：“我們的研究提出了一種新的分子機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，ARID1A突變可以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些結(jié)果最令人興奮的是它們的轉(zhuǎn)化潛力。我們不僅可以利用ARID1A突變來(lái)選擇免疫檢查點(diǎn)阻斷的患者，而且我們還看到了一種機(jī)制，可以利用抑制ARID1A或其蛋白復(fù)合物的藥物來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)其他患者的免疫治療效果。”

在解析ARID1A突變?nèi)绾斡绊懨庖咧委煈?yīng)答的機(jī)制后，研究人員為醫(yī)生優(yōu)先考慮對(duì)ARID1A突變患者進(jìn)行免疫治療提供了依據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化癌癥治療的重要一步，也為靶向和抑制ARID1A及其蛋白復(fù)合物的新興療法提供了靈感。

參考資料

[1] ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity