Cell：ARID1A突變如何增強癌癥免疫療法的效果
摘要：科學家們注意到，腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產生積極應答。
近年來，免疫療法徹底改變了我們治療癌癥的方式。免疫療法并非針對腫瘤本身，而是引導患者免疫系統更有效地攻擊腫瘤。它能夠改善某些難以治療的癌癥的治療效果。盡管如此，只有不到一半的癌癥患者對目前的免疫療法產生應答，因此迫切需要鑒定出生物標志物，預測哪些患者最有可能受益。
最近，科學家們注意到，腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產生積極應答。由于這種突變存在于許多癌癥中，包括子宮內膜癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌，美國索爾克生物研究所的科學家想知道它是如何影響治療敏感性的，以及臨床醫生應如何利用這些信息為每位患者定制癌癥治療方案。
這項新成果于2024年5月15日發表在《Cell》雜志上，揭示了ARID1A突變通過一種抗病毒樣的免疫反應吸引抗癌免疫細胞進入腫瘤，從而使得腫瘤對免疫治療敏感。
圖1 ARID1A抑制R-環介導的STING I型干擾素通路對抗腫瘤免疫的激活
研究人員認為，這種突變和抗病毒免疫反應可作為一種生物標志物，幫助人們更好地選擇適合特定免疫療法的患者，比如免疫檢查點阻斷療法。這些結果也鼓勵人們以ARID1A及相關蛋白為靶點進行藥物開發，使其他腫瘤對免疫治療敏感。
通訊作者、索爾克生物研究所的副教授Diana Hargreaves稱：“這可能會真正改變患者的癌癥治療結果。這些ARID1A突變的癌癥患者已經有了免疫反應，因此我們需要做的就是利用免疫檢查點阻斷來上調這種反應，幫助他們從內部摧毀腫瘤。”
盡管有報道稱ARID1A突變患者對免疫檢查點阻斷療法有良好的應答，但兩者之間的確切關系仍不清楚。為了闡明這背后的分子機制，索爾克的科學家們轉向了黑色素瘤和結腸癌小鼠模型，部分小鼠攜帶突變的ARID1A。
研究人員在所有攜帶突變ARID1A腫瘤的動物模型中觀察到強大的免疫應答，但在攜帶功能ARID1A腫瘤的動物模型中卻沒有，這表明ARID1A突變確實驅動了這種應答。但它在分子水平上是如何起作用的呢？
第一作者Matthew Maxwell表示：“我們發現，ARID1A在細胞核內發揮重要作用，以保持DNA正確排列。缺乏功能性的ARID1A，松散的DNA就會被剪切，并逃逸到細胞質中，這意外激活了一種抗病毒免疫反應，而免疫檢查點阻斷可進一步增強這種反應。”
ARID1A基因編碼一種蛋白質，這種蛋白質有助于調節DNA的形狀并維持基因組的穩定性。當ARID1A發生突變時，癌細胞就會發生一連串微觀事件。
首先，DNA會逃逸到細胞質中。接下來，細胞質DNA激活抗病毒警報系統——cGAS-STING通路，因為我們的細胞習慣將細胞質中的任何DNA標記為外來物，以保護我們免受病毒感染。最后，cGAS-STING通路呼吁免疫系統招募T細胞進入腫瘤，并將其激活為專門的抗癌T細胞。
這一連串事件導致腫瘤中出現更多的抗癌T細胞。然后，免疫檢查點阻斷可用來確保這些T細胞保持“開啟”狀態，使它們更有能力戰勝癌癥。
Hargreaves表示：“我們的研究提出了一種新的分子機制，通過這種機制，ARID1A突變可以促進抗腫瘤免疫反應。這些結果最令人興奮的是它們的轉化潛力。我們不僅可以利用ARID1A突變來選擇免疫檢查點阻斷的患者，而且我們還看到了一種機制，可以利用抑制ARID1A或其蛋白復合物的藥物來進一步增強其他患者的免疫治療效果。”
在解析ARID1A突變如何影響免疫治療應答的機制后，研究人員為醫生優先考慮對ARID1A突變患者進行免疫治療提供了依據。這些發現是實現個體化癌癥治療的重要一步，也為靶向和抑制ARID1A及其蛋白復合物的新興療法提供了靈感。
參考資料
[1] ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity
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