Cell發文提出腫瘤治療新方向：藥物干預RNA剪接可增強腫瘤免疫

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-07-07 09:53:00【大中小】

隨著時代的發展，惡性腫瘤已成為人類生命健康的最大威脅之一，其治療手段及效果難以保證，生存率底。近年來，免疫療法在腫瘤治療中起到了極大作用，其中一個重要方向就是免疫檢查點抑制治療。這種療法在多種惡性腫瘤中的療效已被證明，但其治療效率往往與腫瘤抗原的水平相關。

有研究表明，RNA不完全剪接可以產生保留內含子翻譯的多肽。在腫瘤細胞中，Ⅰ型主要組織相容性基因復合體（MHC I）可因此產生新的抗原而引發機體抗腫瘤免疫。有科學家認為，這種剪接衍生肽是腫瘤免疫的新表位，具有極大的治療潛力及臨床應用前景。

2021年6月24日，國際學術期刊《細胞》雜志在線發表了美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心Robert K. Bradley和紀念斯隆凱特琳癌癥中心Omar Abdel-Wahab團隊名為“Pharmacologic modulation of RNA splicing enhances anti-tumor immunity”的合作研究，該研究證實了藥物干預RNA剪接對抗腫瘤免疫的增強作用。

DOI: 10.1016/j.cell.2021.05.038

研究人員假設通過藥物干擾mRNA剪接可導致新多肽的表達，這些多肽可能具有抗原性，也具有成為免疫新表位的可能。他們使用降解劑對剪接因子RBM39 進行抑制，成功抑制了體內腫瘤的生長，而B2m敲除后這種抑制作用消失。這些結果表明，剪接調節對腫瘤免疫具有積極作用，且這一效應是依賴T細胞實現的。

藥物調節剪接促進 T 細胞反應性

為了進一步驗證假設，研究人員使用剪接調節劑和（或）PD-1對接受腫瘤移植的小鼠進行治療，結果顯示：剪接調節后，免疫檢查點阻斷療法的治療效果顯著增強。

剪接調節增強檢查點免疫療法

那么，剪接調節是否通過增加抗原從而增強抗腫瘤免疫呢？研究人員通過轉錄組學分析剪接調節劑處理后小鼠腫瘤細胞系的轉錄變化，并量化了差異基因和同種型表達。結果表明，剪接調節能夠誘導大量新抗原表達，導致潛在的免疫表位產生。

剪接調制誘導廣泛的潛在新表位產生

隨后，研究人員通過實驗鑒定了轉錄組學分析中出現的新表位，并使用109種候選肽對小鼠進行免疫。不僅是這些新抗原顯示出較強的免疫原性，其產生的CD8+T細胞也表現出細胞毒性活性。這一實驗結果在小鼠黑色素瘤中得到驗證：剪接調節劑處理后小鼠產生新型抗原肽并刺激CD8+T細胞擴增；在使用免疫檢查點抑制劑共同治療的小鼠中，CD8+ T細胞識別剪接衍生肽的頻率增加。