《Cell》發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的“武器研發(fā)實驗室”

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2022-12-27 09:50:00【大中小】

摘要：如果B細胞是免疫系統(tǒng)的兵工廠，制造抗體來中和有害的病原體，那么被稱為生發(fā)中心的微小生物結(jié)構(gòu)就是它的武器開發(fā)設施。

如果B細胞是免疫系統(tǒng)的兵工廠，制造抗體來中和有害病原體，那么被稱為生發(fā)中心的微小生物結(jié)構(gòu)就是它的武器開發(fā)設施。這些微小的訓練場是為了應對感染和接種疫苗而形成的，可以讓B細胞完善它們針對特定病毒和細菌部署的抗體。

因此，弄清楚生發(fā)中心是如何工作的對于理解免疫和開發(fā)更有效的疫苗至關(guān)重要。現(xiàn)在，《Cell》雜志上的一項新研究揭示了為什么一些生發(fā)中心可以持續(xù)幾個月而不是幾周，為未來的疫苗設計提供了見解。

圖1 新研究揭示了生發(fā)中心是如何工作的（圖源：[1]）

舊瓶裝新酒

生發(fā)中心在接種疫苗或感染后不久在身體的淋巴組織中形成。一旦進入生發(fā)中心，B細胞就會發(fā)生快速突變，通過自然選擇的過程，只有帶有抗體的B細胞才能最有效地與目標抗原結(jié)合。然后，這些高級B細胞要么變成漿細胞，即分泌大量抗體進入血清的抗體工廠，要么變成記憶B細胞，在體內(nèi)巡邏，尋找它們進化來對抗的病原體回歸的跡象。

洛克菲勒大學Gabriel D. Victoria實驗室的博士后Renan V.H. de Carvalho說:“生發(fā)中心的目標是產(chǎn)生高親和力的漿細胞和記憶B細胞，然后輸出。”

在小鼠中，大多數(shù)生發(fā)中心在完成生產(chǎn)高親和力B細胞的目標后幾周后關(guān)閉。但那些為應對某些呼吸道感染(包括流感)而形成的病毒，可以持續(xù)六個多月，大約是一只小鼠正常壽命的四分之一。De Carvalho和他的同事們想要了解為什么這些生發(fā)中心如此長壽，以及它們內(nèi)部到底發(fā)生了什么。

在這項研究中，研究人員首先用流感病毒和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，等待它們形成生發(fā)中心，然后在24周內(nèi)對從這些中心收獲的B細胞的抗體基因進行測序。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)抗體優(yōu)化并沒有以穩(wěn)定的速度持續(xù)進化，而是在12周后達到頂峰，然后明顯退化，即使該中心仍然活躍。研究人員后來發(fā)現(xiàn)，這種令人費解的下降是由于不斷將未進化的“幼稚”B細胞引入生發(fā)中心。

隨著幾周變成幾個月，一個更完整的圖景開始形成:最初為長壽生發(fā)中心播下種子的創(chuàng)始B細胞逐漸被幼稚細胞所取代，因此，只有一小部分晚期生發(fā)中心是由啟動它們的B細胞的后代組成的。

圖2 研究人員用流感病毒和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，對B細胞的抗體基因進行測序（圖源：[1]）

老派和新派

這些新加入的B細胞與生發(fā)中心的原始B細胞不同。隨后的實驗表明，雖然幼稚 B細胞也在生發(fā)中心內(nèi)發(fā)生了進化，但它們沒有產(chǎn)生可以與流感或SARS-CoV2抗原結(jié)合的抗體。

“我們過去認為感染誘導的生發(fā)中心是針對特定病原體抗原的單一反應，”de Carvalho說。“顯然不是，至少在這些長壽的生發(fā)中心的情況下是這樣。”

但留在原處的少數(shù)原始B細胞足以對最初的病原體產(chǎn)生有效的免疫。當研究人員在小鼠首次感染流感抗原3個月后(有效地模擬重復感染或加強注射)再次將小鼠暴露于流感抗原時，他們證明了許多開始產(chǎn)生抗體的記憶B細胞來自于少數(shù)在生發(fā)中心逗留了數(shù)月的創(chuàng)始細胞，而不是它們的幼稚替代品。

de Carvalho說:“盡管它們只占后來細胞總數(shù)的一小部分，但在生發(fā)中心停留很長一段時間的創(chuàng)始細胞仍在發(fā)揮作用。”但是，這些創(chuàng)始B細胞的工作表現(xiàn)如何，以及幼稚新招募的B細胞是否會限制它們的風格并降低它們的功效，仍有待觀察。Victoria實驗室未來的研究將解決這個問題。

與此同時，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)對我們對生發(fā)中心如何運作的一般理解產(chǎn)生了影響。了解創(chuàng)始人B細胞和幼稚 B細胞之間的動態(tài)可以幫助研究人員利用長壽的生發(fā)中心產(chǎn)生更有效的抗體來對抗危險的呼吸道病毒，如流感和SARS-CoV-2。

“B細胞連續(xù)波對生發(fā)中心結(jié)構(gòu)的入侵可能會成為預測生發(fā)中心結(jié)果的一個重要因素，可能遠遠超出這個特定的流感模型，”Victoria說，“并且可能會給我們一些關(guān)于如何誘導生發(fā)中心產(chǎn)生我們需要的抗體的見解。”

參考資料：

[1] Clonal replacement sustains long-lived germinal centers primed by respiratory viruses