《Cell》發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的“武器研發(fā)實(shí)驗(yàn)室”

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-12-27 09:50:00【大中小】

摘要：如果B細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的兵工廠，制造抗體來中和有害的病原體，那么被稱為生發(fā)中心的微小生物結(jié)構(gòu)就是它的武器開發(fā)設(shè)施。

如果B細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的兵工廠，制造抗體來中和有害病原體，那么被稱為生發(fā)中心的微小生物結(jié)構(gòu)就是它的武器開發(fā)設(shè)施。這些微小的訓(xùn)練場(chǎng)是為了應(yīng)對(duì)感染和接種疫苗而形成的，可以讓B細(xì)胞完善它們針對(duì)特定病毒和細(xì)菌部署的抗體。

因此，弄清楚生發(fā)中心是如何工作的對(duì)于理解免疫和開發(fā)更有效的疫苗至關(guān)重要。現(xiàn)在，《Cell》雜志上的一項(xiàng)新研究揭示了為什么一些生發(fā)中心可以持續(xù)幾個(gè)月而不是幾周，為未來的疫苗設(shè)計(jì)提供了見解。

圖1 新研究揭示了生發(fā)中心是如何工作的（圖源：[1]）

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生發(fā)中心在接種疫苗或感染后不久在身體的淋巴組織中形成。一旦進(jìn)入生發(fā)中心，B細(xì)胞就會(huì)發(fā)生快速突變，通過自然選擇的過程，只有帶有抗體的B細(xì)胞才能最有效地與目標(biāo)抗原結(jié)合。然后，這些高級(jí)B細(xì)胞要么變成漿細(xì)胞，即分泌大量抗體進(jìn)入血清的抗體工廠，要么變成記憶B細(xì)胞，在體內(nèi)巡邏，尋找它們進(jìn)化來對(duì)抗的病原體回歸的跡象。

洛克菲勒大學(xué)Gabriel D. Victoria實(shí)驗(yàn)室的博士后Renan V.H. de Carvalho說:“生發(fā)中心的目標(biāo)是產(chǎn)生高親和力的漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，然后輸出。”

在小鼠中，大多數(shù)生發(fā)中心在完成生產(chǎn)高親和力B細(xì)胞的目標(biāo)后幾周后關(guān)閉。但那些為應(yīng)對(duì)某些呼吸道感染(包括流感)而形成的病毒，可以持續(xù)六個(gè)多月，大約是一只小鼠正常壽命的四分之一。De Carvalho和他的同事們想要了解為什么這些生發(fā)中心如此長壽，以及它們內(nèi)部到底發(fā)生了什么。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先用流感病毒和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，等待它們形成生發(fā)中心，然后在24周內(nèi)對(duì)從這些中心收獲的B細(xì)胞的抗體基因進(jìn)行測(cè)序。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)抗體優(yōu)化并沒有以穩(wěn)定的速度持續(xù)進(jìn)化，而是在12周后達(dá)到頂峰，然后明顯退化，即使該中心仍然活躍。研究人員后來發(fā)現(xiàn)，這種令人費(fèi)解的下降是由于不斷將未進(jìn)化的“幼稚”B細(xì)胞引入生發(fā)中心。

隨著幾周變成幾個(gè)月，一個(gè)更完整的圖景開始形成:最初為長壽生發(fā)中心播下種子的創(chuàng)始B細(xì)胞逐漸被幼稚細(xì)胞所取代，因此，只有一小部分晚期生發(fā)中心是由啟動(dòng)它們的B細(xì)胞的后代組成的。

圖2 研究人員用流感病毒和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，對(duì)B細(xì)胞的抗體基因進(jìn)行測(cè)序（圖源：[1]）

老派和新派

這些新加入的B細(xì)胞與生發(fā)中心的原始B細(xì)胞不同。隨后的實(shí)驗(yàn)表明，雖然幼稚 B細(xì)胞也在生發(fā)中心內(nèi)發(fā)生了進(jìn)化，但它們沒有產(chǎn)生可以與流感或SARS-CoV2抗原結(jié)合的抗體。

“我們過去認(rèn)為感染誘導(dǎo)的生發(fā)中心是針對(duì)特定病原體抗原的單一反應(yīng)，”de Carvalho說。“顯然不是，至少在這些長壽的生發(fā)中心的情況下是這樣。”

但留在原處的少數(shù)原始B細(xì)胞足以對(duì)最初的病原體產(chǎn)生有效的免疫。當(dāng)研究人員在小鼠首次感染流感抗原3個(gè)月后(有效地模擬重復(fù)感染或加強(qiáng)注射)再次將小鼠暴露于流感抗原時(shí)，他們證明了許多開始產(chǎn)生抗體的記憶B細(xì)胞來自于少數(shù)在生發(fā)中心逗留了數(shù)月的創(chuàng)始細(xì)胞，而不是它們的幼稚替代品。

de Carvalho說:“盡管它們只占后來細(xì)胞總數(shù)的一小部分，但在生發(fā)中心停留很長一段時(shí)間的創(chuàng)始細(xì)胞仍在發(fā)揮作用。”但是，這些創(chuàng)始B細(xì)胞的工作表現(xiàn)如何，以及幼稚新招募的B細(xì)胞是否會(huì)限制它們的風(fēng)格并降低它們的功效，仍有待觀察。Victoria實(shí)驗(yàn)室未來的研究將解決這個(gè)問題。

與此同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)對(duì)我們對(duì)生發(fā)中心如何運(yùn)作的一般理解產(chǎn)生了影響。了解創(chuàng)始人B細(xì)胞和幼稚 B細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)可以幫助研究人員利用長壽的生發(fā)中心產(chǎn)生更有效的抗體來對(duì)抗危險(xiǎn)的呼吸道病毒，如流感和SARS-CoV-2。

“B細(xì)胞連續(xù)波對(duì)生發(fā)中心結(jié)構(gòu)的入侵可能會(huì)成為預(yù)測(cè)生發(fā)中心結(jié)果的一個(gè)重要因素，可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出這個(gè)特定的流感模型，”Victoria說，“并且可能會(huì)給我們一些關(guān)于如何誘導(dǎo)生發(fā)中心產(chǎn)生我們需要的抗體的見解。”

參考資料：

[1] Clonal replacement sustains long-lived germinal centers primed by respiratory viruses