Cell揭示：“免疫豁免”的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為何能夠受到神經(jīng)免疫攻擊？

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-02-04 14:49:00【大中小】

長期以來，人們認(rèn)為血腦屏障作為堅實的保護(hù)層為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）提供了一種免疫豁免的環(huán)境。然而，越來越多證據(jù)表明，CNS并非是一片不會發(fā)生免疫反應(yīng)的“凈土”，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都與免疫異常有關(guān)。那么，神經(jīng)免疫是怎么發(fā)生的？機(jī)體又是如何實現(xiàn)對CNS的免疫監(jiān)視呢？

近日，《Cell》雜志在線發(fā)表了美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員帶來的名為“Functional characterization of the duralsinuses as a neuroimmune interface”的合作研究。該研究證明了腦脊液（CSF）中CNS來源的抗原積聚在硬腦膜竇周圍，被局部抗原呈遞細(xì)胞捕獲并呈遞給巡邏的T細(xì)胞。

研究人員通過免疫染色對參與適應(yīng)性免疫功能的細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞和MHCII+抗原呈遞細(xì)胞（APCs）并非均勻分布在整個硬腦膜組織中，而是局限分布于硬腦膜竇周圍的區(qū)域。因此研究人員認(rèn)為硬腦膜竇是腦脊膜免疫穩(wěn)態(tài)的區(qū)域中樞，并且基質(zhì)生態(tài)位可能具有協(xié)調(diào)這個硬膜竇免疫中樞的作用。

為了研究竇性脈管系統(tǒng)在免疫反應(yīng)中的作用，研究人員進(jìn)行了間質(zhì)scRNA-seq數(shù)據(jù)分析和腦膜全組免疫染色，顯示VWF+ EC細(xì)胞群為硬膜竇內(nèi)皮細(xì)胞，因此研究人員認(rèn)為T細(xì)胞通過硬腦膜竇運輸，導(dǎo)致其集中于硬腦膜竇周圍。

為了探索其他可能影響硬腦膜竇相關(guān)免疫的基質(zhì)衍生因素，研究人員進(jìn)一步對年輕和年老小鼠的整個硬腦膜進(jìn)行了scRNA-seq，并進(jìn)行分群。結(jié)果表明，多種趨化因子參與炎癥誘導(dǎo)的T細(xì)胞招募、促進(jìn)硬膜竇周圍其他白細(xì)胞的募集，包括B細(xì)胞或漿細(xì)胞。因此，腦脊液周圍的免疫細(xì)胞聚集使抗原能夠進(jìn)入硬腦膜組織液（ISF），這一通路通過硬腦膜APC呈遞或淋巴管引流實現(xiàn)。

此外，研究人員假設(shè)CNS抗原還可通過腦脊液(CSF)流入硬腦膜而被攝取。那么，采集CNS抗原的硬膜細(xì)胞是否能作為APCs發(fā)揮作用并激活T細(xì)胞呢？研究人員通過向腦室注射熒光卵清蛋白熒光素647 (OVA-647)并觀察其攝取情況發(fā)現(xiàn)，竇MHCII+硬腦膜巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞有能力采集CSF抗原。并且，EAE誘導(dǎo)后硬腦膜內(nèi)T細(xì)胞大量積累，表明其與自身免疫性神經(jīng)炎癥具有相關(guān)性。

總的來說，該研究證明了硬腦膜竇是免疫-血-腦相互作用的關(guān)鍵接口。在此處，所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原暴露、被APCs攝取以及呈交給巡邏硬膜T細(xì)胞所必需的成分都發(fā)揮了作用，從而使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的免疫監(jiān)視成為可能。這一成果揭示了自身免疫性神經(jīng)炎癥的可能機(jī)制，為相關(guān)疾病的進(jìn)一步研究和治療指明了方向。