Cell揭示一種前所未見的機制：乙型肝炎的致命弱點

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-05-14 13:41:00【大中小】

摘要：查爾斯·m·賴斯(Charles M. Rice)實驗室的研究人員已經確定了可能導致新的治療靶點的關鍵病毒機制。

乙型肝炎病毒（HBV）微小、危險、易傳播，長期影響著約 2.96 億人，每年導致約 100 萬人死亡。這種隱秘的病毒會侵入肝臟，并在肝硬化或癌癥發生之前基本上沒有癥狀。

大多數治療方法試圖抑制病毒的聚合酶(pol)蛋白。但這些治療是終身性的，無法根治。現在，來自洛克菲勒大學Charles M. Rice實驗室的研究人員揭示了前所未見的機制，這可能會帶來治療 HBV 的新方法。他們在《細胞》（Cell）雜志上發表了這一研究成果。

圖1 乙型肝炎病毒的深度突變掃描揭示順式優先逆轉錄機制

“目前的抑制劑可以減輕感染，但不能根除它，基礎科學可以提供新的見解，并帶來不同的策略。這就是為什么我們重新開始學習更多關于這種病毒的知識。”萊斯大學病毒學和傳染病實驗室的研究助理教授Bill Schneider說，他是該論文的資深作者。“

一種不尋常的生物

乙肝病毒基因組是經濟性的杰作，因此異常保守。它的一半以上基因組包含重疊的閱讀框，即核苷酸編碼不止一種蛋白質的區域。由于其中一個閱讀框內的單個突變可能導致另一個閱讀框的變化，因此病毒必須嚴格控制這些錯綜復雜的連接區域，以防止潛在的災難性影響。

然而HBV顯然有足夠的靈活性來適應新的環境和宿主。Schneider說:“這是一種在人體中非常成功的病毒，它的近親感染了各種鳥類和哺乳動物。”

人們對 HBV 如何在基因的剛性和靈活性之間取得微妙的平衡一直知之甚少，因為這些重疊的閱讀框很難區分開來。它們的集體作用掩蓋了單個蛋白質的機制。

研究人員一直關注pol蛋白，它在HBV復制中起著至關重要的作用。作為一種多用途分子，它的重要性從它的大小可以看出：它比其他病毒蛋白質大得多，包裹著HBV三分之二的環狀基因組，與其他三種蛋白質共享一個重疊的閱讀框。

為了更好地了解它的動態成分，Rice的團隊采用了他們去年開發的一種新方法，將RNA傳遞到培養的細胞中，以產生病毒DNA、蛋白質和其他產品。這種方法使他們能夠解開或分離重疊閱讀框中蛋白質的功能，并獲得更清晰的pol視圖。

“想象一下，兩張透明的紙上堆疊著不同的文字。如果你能移開其中一張紙，就會更容易閱讀，這就是RNA傳遞系統允許我們做的事情。”Schneider說。

接下來，他們使用了深度突變掃描，這是一種高通量的方法，可以揭示成千上萬種蛋白質變異的機制和行為。這使他們能夠測試pol蛋白中幾乎所有可能的變異，并觀察它對每種變化的反應。

停滯的核糖體

他們的第一個意外發現是，Pol蛋白的末端對脯氨酸的嚴格要求。眾所周知，這些分子會減慢核糖體的速度，核糖體是一種分子機器，通過沿著信使RNA分子的長度移動并將代碼翻譯成氨基酸鏈來制造蛋白質。連續的多個脯氨酸可以阻止核糖體的活動。當核糖體停在代碼的特定位置時，它會暫時阻止翻譯。

果然，他們發現制造pol蛋白的核糖體在最后一刻停止了，將蛋白質綁在核糖體上，就像氣球綁在孩子的手上一樣。

“它就是不肯放手，”Schneider說。

他們認為，這種延遲停滯可能會給蛋白質適當折疊的時間來完成它的工作，更重要的是，增加了它與正確的RNA(編碼它的rna)結合的機會。只有這樣蛋白質才會被釋放出來。

瞄準新目標

人們早就知道，pol蛋白更傾向于逆轉錄其起源的RNA(稱為順式偏好)，而不是尋找另一個RNA來復制，但它是如何實現的——通過核糖體停滯，直到現在還不清楚。

這個過程可能是pol蛋白只繁殖經過驗證的RNA的一種方式——如果它被破壞了，就不要復制它。也可能是為了效率。

他說:“合成的pol蛋白并不多，所以病毒想要確保一旦合成了一個pol蛋白，它就能發揮作用。通過捆綁機制產生的順式偏好可能有助于確保蛋白質不僅僅在細胞中漂浮尋找其同源RNA。這是一個更有效的過程。”

在下一階段的研究中，他們將探索如何操縱pol的順性偏好。“一旦你了解了一種機制，你就有能力擾亂它，并找出后果”。

一種想法是通過突變觸發暫停的脯氨酸來防止核糖體停滯。Schneider說:“這可能會抑制病毒，并可能使病毒更難以產生耐藥性。”

參考資料

[1] Deep mutational scanning of hepatitis B virus reveals a mechanism for cis-preferential reverse transcription


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此文關鍵字：乙型肝炎病毒 HBV

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