Cell Metabolism：糖尿病風險基因如何降低細胞對壓力的抵抗力
摘要：研究人員現在發現，已知會增加一個人患糖尿病風險的DNA序列變化與胰腺細胞處理兩種不同分子壓力的能力有關。
胰腺細胞和人一樣，只能承受一定的壓力，然后就會開始崩潰。某些壓力源，如炎癥和高血糖，會使這些細胞不堪重負，從而導致2型糖尿病的發展。
杰克遜實驗室(JAX)的研究人員現在發現，已知會增加一個人患糖尿病風險的DNA序列變化與胰腺細胞處理兩種不同分子壓力的能力有關。在有這些DNA變化的人身上，胰腺中產生胰島素的細胞在暴露于壓力和炎癥時可能更容易衰竭或死亡。
JAX副教授Michael L. Stitzel和JAX教授Dugyu Ucar共同撰寫了這項新研究，該研究發表在10月8日的《細胞代謝》高級在線版上，他說:“最終，我們希望通過針對最易患這種疾病的人的基因和途徑，開發出預防和治療2型糖尿病的新方法。”“這些發現讓我們對其中一些基因和途徑有了新的認識。”
這項工作指出了幾十個與細胞壓力和糖尿病風險有關的基因，其中一個基因已經在研究中，可以作為治療2型糖尿病并發癥的藥物靶點。
圖1 多組分人胰島內質網和細胞因子應激反應圖譜提供了2型糖尿病的遺傳見解
壓力下的細胞
當活細胞面臨挑戰，包括損傷、炎癥或營養變化時，它們會激活保護性反應，試圖應對和逆轉壓力。但隨著時間的推移，持續的壓力會壓倒細胞，導致它們減緩或死亡。
在胰島β細胞中，兩種類型的細胞壓力與2型糖尿病的發展有關。
內質網(ER)應激發生時，細胞變得不堪重負的高需求產生蛋白質，如胰島素，以幫助調節血糖水平。
當免疫系統發出過多的炎癥信號時，細胞因子壓力就會發生——就像肥胖和代謝疾病一樣。
在這兩種情況下，壓力最終會導致胰島細胞停止產生胰島素或死亡。
Stitzel和他的同事們想知道胰島細胞使用了哪些基因和蛋白質來對內質網應激和細胞因子應激做出反應。
Stitzel說:“研究人員已經完成了多項研究，以了解哪些分子途徑在調節快樂、健康的胰島細胞的胰島素分泌中起重要作用。”“但我們的假設是，胰島細胞并不總是快樂的。那么，當細胞處于壓力下時，哪些途徑是重要的?我們每個人體內與糖尿病相關的DNA序列變化是如何影響它們的?”
應激反應的基因
Stitzel的研究小組將健康的人類胰島細胞暴露于已知會引起內質網應激或細胞因子應激的化合物中。然后，他們追蹤細胞中RNA分子水平的變化，以及細胞內不同DNA片段排列的緊密程度或松散程度——這是細胞在任何給定時間使用哪些基因和調控元件的代理。
為了分析結果，該團隊與JAX的教授兼計算生物學家Ucar合作。科學家們共同發現，超過5000個基因，或健康胰島細胞表達的所有基因的近三分之一，在內質網壓力或細胞因子壓力下改變了它們的表達。其中許多參與了蛋白質的產生，這對胰島細胞產生胰島素至關重要。大多數基因只參與一種或另一種應激反應，提出了兩種不同的應激途徑在糖尿病中起作用的觀點。
此外，大約八分之一的用于胰島細胞的DNA調節區域被壓力改變。重要的是，這些調控區域中有86個先前被發現含有2型糖尿病高危人群的遺傳變異。
Stitzel說:“這表明，具有這些基因變異的人的胰島細胞對壓力的反應可能比其他人更差。”“你的環境——比如糖尿病和肥胖——觸發了2型糖尿病，但你的基因是扳機的扳機。”
Stitzel希望新的調控區域和基因列表最終能夠通過潛在地使胰島細胞更能適應壓力而產生預防或治療糖尿病的新藥。
圖2 人胰島ER應激和細胞因子反應基因的綜合比較圖譜
一個可用藥的目標
研究人員找到了一個被內質網應激改變的基因。該基因被稱為MAP3K5，在胰島素編碼基因中含有引起糖尿病的突變的小鼠中，被證明可以改變胰島β細胞的死亡。
在這篇新論文中，Stitzel和他的同事們表明，更高水平的MAP3K5導致更多的胰島β細胞在內質網應激下死亡。另一方面，消除或阻斷MAP3K5使胰島細胞對內質網應激更有彈性，更不容易死亡。
針對MAP3K5的藥物Selonsertib的早期研究表明，它可以降低糖尿病嚴重并發癥的風險。新的研究結果指出了這種藥物的另一個可能的作用——在糖尿病高危人群中預防糖尿病，幫助他們的胰島細胞在細胞壓力下保持功能和活力。
Stitzel說:“這種治療方法已經在臨床試驗中，這確實令人興奮，但要了解這種藥物是否能夠用于初級預防，還需要做更多的工作。”
參考資料
[1] Multi-omic human pancreatic islet endoplasmic reticulum and cytokine stress response mapping provides type 2 diabetes genetic insights
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