Cell：深度突變掃描揭示新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域突變對S蛋白折疊和結(jié)合ACE2的影響

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時間：2020-08-19 09:55:00【大中小】

隨著新型冠狀病毒的傳播，它又出現(xiàn)了新的突變--不管是好是壞。如今，在一項新的研究中，美國霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Jesse Bloom和他的同事們已經(jīng)將近4000種不同的突變?nèi)绾胃淖兞薙ARS-CoV-2與人類細胞結(jié)合的能力進行了編目。

他們的數(shù)據(jù)以交互式地圖的形式在網(wǎng)上公開，是科學(xué)家們開發(fā)抗病毒藥物和疫苗以對抗SARS-CoV-2引起的傳染病COVID-19的新資源。這項研究還揭示了單個突變可能如何影響這種病毒的行為。相關(guān)研究結(jié)果于2020年8月11日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding”。

新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域突變
圖片來自Tyler Starr/Bloom Lab and Alissa Eckert/MSMI; Dan Higgins/MAMS。

Bloom說，“我們不知道這種病毒將如何進化，但如今我們有一種方法來觀察可能發(fā)生的突變，并觀察到這些突變的影響。”

每次病毒復(fù)制時，它都能獲得新的基因突變。其中的許多突變對病毒的行為沒有影響。其他的突變可能會使病毒在感染人類方面變得更好或更差。突變在多大程度上可能使得SARS-CoV-2更危險，一直是一個開放和有爭議的問題。醫(yī)生和科學(xué)家已經(jīng)分析了從世界各地COVID-19患者收集的病毒樣本中的基因差異，以便尋找導(dǎo)致這種疾病傳播的線索。但在此之前，還沒有人全面地將潛在的突變與它們對SARS-CoV-2的功能影響聯(lián)系起來。

這項新的研究著重關(guān)注在SARS-CoV-2的一個關(guān)鍵部分---它的刺突蛋白（spike protein，簡稱S蛋白）---上發(fā)生的突變。這種蛋白與人體細胞上一種叫做ACE2的受體蛋白結(jié)合，這是感染的必要步驟。刺突蛋白發(fā)生的突變可能會改變SARS-CoV-2對人體細胞的附著程度，從而可能改變它對人體細胞的感染。

Bloom團隊培育了酵母細胞，使得它們的表面展示刺突蛋白的一種片段。這種稱為受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的片段與ACE2直接接觸。他們系統(tǒng)地創(chuàng)建了這種片段的數(shù)千個版本---每種片段都有不同的突變。然后他們測量了這些突變片段與ACE2的附著程度。這讓他們評估了各種突變可能如何影響這種受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的功能。

這些數(shù)據(jù)顯示，許多可能的突變可以使這種病毒與人體細胞更強地結(jié)合。但這些突變似乎并沒有在這種病毒的傳播毒株中獲得立足之地。

Bloom，“這表明存在某種‘甜蜜點（sweet spot）’，即如果這種病毒能夠很好地結(jié)合ACE2，那么它能夠感染人類。也許在進化上沒有必要讓它變得更好。”

Bloom團隊發(fā)現(xiàn)，其他突變使得刺突蛋白更難與人體細胞結(jié)合，或者阻止這種蛋白正確折疊成最終形狀。具有這些突變的SARS-CoV-2病毒版本不太可能獲得立足之地，這是因為它們不能有效地感染人體細胞。該團隊的目標(biāo)實驗室測試并不能完美地反映突變將如何影響這種病毒在野外的傳播，在野外有許多其他因素影響這種病毒的傳播效率，但它們是一個有用的起點。

論文共同第一作者、Bloom實驗室博士后研究員Tyler Starr說，這些數(shù)據(jù)對于科學(xué)家們設(shè)計對抗COVID-19的藥物和疫苗也很有價值。Starr和論文共同第一作者、Bloom實驗室研究生Allie Greaney共同領(lǐng)導(dǎo)了這個研究項目。了解不同突變的后果可以指導(dǎo)藥物的開發(fā)，這些藥物將在病毒會隨著時間變化的過程中繼續(xù)發(fā)揮作用。另外，Starr說，“越來越清楚的是，附著在SARS-CoV-2病毒的這個片段上的抗體是非常好的、保護性的抗體，我們希望利用疫苗引發(fā)這些抗體產(chǎn)生。”

論文共同作者Neil King和他在華盛頓大學(xué)的實驗室已經(jīng)在研究這樣的疫苗。他的團隊正在設(shè)計模擬這種病毒蛋白組分的人工蛋白。作為疫苗的一部分，這種蛋白有可能訓(xùn)練人們的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對這種新型冠狀病毒的抗體。他們對這種人工蛋白進行了修改，使得它比天然版本的蛋白更穩(wěn)定，更容易大量生產(chǎn)。

Bloom團隊獲得的這些數(shù)據(jù)為對這種人工蛋白進行修改提供了一個路線圖。論文共同作者、King實驗室研究生Daniel Ellis說，“通常情況下，當(dāng)我們試圖弄清楚如何使一種蛋白變得更好時，我們僅能盲目嘗試。這些數(shù)據(jù)給我們的信息有點像備忘單。它讓我們的生活變得非常簡單。”

參考文獻

1.Tyler N. Starr et al. Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.012.

2.A new map catalogs the effects of coronavirus mutations https://medicalxpress.com/news/2020-08-effects-coronavirus-mutations.html