Cell：深度突變掃描揭示新冠病毒S蛋白受體結合結構域突變對S蛋白折疊和結合ACE2的影響

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2020-08-19 09:55:00【大中小】

隨著新型冠狀病毒的傳播，它又出現了新的突變--不管是好是壞。如今，在一項新的研究中，美國霍華德-休斯醫學研究所研究員Jesse Bloom和他的同事們已經將近4000種不同的突變如何改變了SARS-CoV-2與人類細胞結合的能力進行了編目。

他們的數據以交互式地圖的形式在網上公開，是科學家們開發抗病毒藥物和疫苗以對抗SARS-CoV-2引起的傳染病COVID-19的新資源。這項研究還揭示了單個突變可能如何影響這種病毒的行為。相關研究結果于2020年8月11日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding”。

新冠病毒S蛋白受體結合結構域突變
圖片來自Tyler Starr/Bloom Lab and Alissa Eckert/MSMI; Dan Higgins/MAMS。

Bloom說，“我們不知道這種病毒將如何進化，但如今我們有一種方法來觀察可能發生的突變，并觀察到這些突變的影響。”

每次病毒復制時，它都能獲得新的基因突變。其中的許多突變對病毒的行為沒有影響。其他的突變可能會使病毒在感染人類方面變得更好或更差。突變在多大程度上可能使得SARS-CoV-2更危險，一直是一個開放和有爭議的問題。醫生和科學家已經分析了從世界各地COVID-19患者收集的病毒樣本中的基因差異，以便尋找導致這種疾病傳播的線索。但在此之前，還沒有人全面地將潛在的突變與它們對SARS-CoV-2的功能影響聯系起來。

這項新的研究著重關注在SARS-CoV-2的一個關鍵部分---它的刺突蛋白（spike protein，簡稱S蛋白）---上發生的突變。這種蛋白與人體細胞上一種叫做ACE2的受體蛋白結合，這是感染的必要步驟。刺突蛋白發生的突變可能會改變SARS-CoV-2對人體細胞的附著程度，從而可能改變它對人體細胞的感染。

Bloom團隊培育了酵母細胞，使得它們的表面展示刺突蛋白的一種片段。這種稱為受體結合結構域的片段與ACE2直接接觸。他們系統地創建了這種片段的數千個版本---每種片段都有不同的突變。然后他們測量了這些突變片段與ACE2的附著程度。這讓他們評估了各種突變可能如何影響這種受體結合結構域的功能。

這些數據顯示，許多可能的突變可以使這種病毒與人體細胞更強地結合。但這些突變似乎并沒有在這種病毒的傳播毒株中獲得立足之地。

Bloom，“這表明存在某種‘甜蜜點（sweet spot）’，即如果這種病毒能夠很好地結合ACE2，那么它能夠感染人類。也許在進化上沒有必要讓它變得更好。”

Bloom團隊發現，其他突變使得刺突蛋白更難與人體細胞結合，或者阻止這種蛋白正確折疊成最終形狀。具有這些突變的SARS-CoV-2病毒版本不太可能獲得立足之地，這是因為它們不能有效地感染人體細胞。該團隊的目標實驗室測試并不能完美地反映突變將如何影響這種病毒在野外的傳播，在野外有許多其他因素影響這種病毒的傳播效率，但它們是一個有用的起點。

論文共同第一作者、Bloom實驗室博士后研究員Tyler Starr說，這些數據對于科學家們設計對抗COVID-19的藥物和疫苗也很有價值。Starr和論文共同第一作者、Bloom實驗室研究生Allie Greaney共同領導了這個研究項目。了解不同突變的后果可以指導藥物的開發，這些藥物將在病毒會隨著時間變化的過程中繼續發揮作用。另外，Starr說，“越來越清楚的是，附著在SARS-CoV-2病毒的這個片段上的抗體是非常好的、保護性的抗體，我們希望利用疫苗引發這些抗體產生。”

論文共同作者Neil King和他在華盛頓大學的實驗室已經在研究這樣的疫苗。他的團隊正在設計模擬這種病毒蛋白組分的人工蛋白。作為疫苗的一部分，這種蛋白有可能訓練人們的免疫系統產生針對這種新型冠狀病毒的抗體。他們對這種人工蛋白進行了修改，使得它比天然版本的蛋白更穩定，更容易大量生產。

Bloom團隊獲得的這些數據為對這種人工蛋白進行修改提供了一個路線圖。論文共同作者、King實驗室研究生Daniel Ellis說，“通常情況下，當我們試圖弄清楚如何使一種蛋白變得更好時，我們僅能盲目嘗試。這些數據給我們的信息有點像備忘單。它讓我們的生活變得非常簡單。”

參考文獻

1.Tyler N. Starr et al. Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.012.

2.A new map catalogs the effects of coronavirus mutations https://medicalxpress.com/news/2020-08-effects-coronavirus-mutations.html