Cell Stem Cell：揭示維持白血病干細胞新機制！有望徹底打擊癌干細胞

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-04-28 10:48:00【大中小】

大多數慢性粒細胞白血病患者可以用酪氨酸激酶抑制劑治療。這些藥物非常有效，可以產生深度緩解并延長生存。然而，這些患者體內仍存在靜息的白血病干細胞，因此他們必須繼續使用抑制劑治療以維持緩解。這些“休眠細胞”是在骨髓的微環境中保持靜止的白血病干細胞。骨髓是一種特殊的解剖位置，已知它能維持正常的造血干細胞(所有血細胞的前體)。然而，白血病干細胞在慢性髓性白血病中的維持作用尚不清楚。

圖片來源：Cell Stem Cell

在發表在《Cell Stem Cell》雜志上的一項研究中，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)的Ravi Bhatia博士及其同事與蘇黎世大學(University of Zurich)和大阪大學(Osaka University)的合作者描述了特定骨髓細胞特異性表達的一種特殊細胞因子如何控制這些耐治療白血病干細胞的靜息。這個趨化因子為CXCL12，表達趨化因子的骨髓細胞為間充質間質細胞。此前已知間充質間質細胞有助于維持正常的干細胞。。

“接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，長期處于休眠狀態的原始白血病干細胞是治療慢性粒細胞白血病的主要障礙。” Bhatia 說道。“這項工作確定了負責使白血病干細胞保持靜止和耐治療狀態的特定間充質基質細胞，并表明靶向這些相互作用可以激活白血病干細胞，使它們對治療敏感，從而增強清除癌細胞的能力。” Bhatia是UAB醫學教授、血液學和腫瘤學系主任以及UAB O'Neal綜合癌癥中心副主任。

CXCL12在骨髓中表達，控制造血干細胞的維持。已知骨髓中有四種細胞大量產生CXCL12。在小鼠實驗中，Bhatia和他的同事使分別每種細胞產生CXCL12的基因缺失，然后研究每種缺失如何影響白血病干細胞的調控。他們發現，從間充質基質細胞中刪除CXCL12，而不從其他三種表達CXCL12的骨髓微環境細胞類型中刪除CXCL12，會促進白血病的發展，降低小鼠的存活率。這些結果與慢性骨髓性白血病干細胞的細胞周期增加和擴增有關。然而，循環白血病干細胞對酪氨酸激酶治療變得敏感，導致它們的消除增加。

骨髓成像研究顯示，重組的基質細胞在骨髓的離散區域與白血病干細胞共同定位。當CXCL12缺失時，這些間充質基質細胞和白血病干細胞的共定位區域消失了，這進一步支持了CXCL12表達在維持白血病干細胞龕位中的重要性。

Bhatia說:“這些結果表明，表達CXCL12的間充質基質細胞作為特定的調控區域發揮作用，在骨髓中維持靜止、耐治療的白血病干細胞。”與間充質基質細胞相比，骨髓微環境內皮細胞CXCL12表達的缺失導致慢性骨髓性白血病干細胞數量減少，延長了小鼠的存活率。

這表明表達CXCL12的內皮細胞有助于維持白血病干細胞。因此，具有間充質基質細胞和表達CXCL12的內皮細胞的細胞區域對白血病干細胞具有明顯不同的調控作用。

參考資料：

Puneet Agarwal et al.Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells, Cell Stem Cell (2019).DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.018 linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590919300700