Cell：突破！科學(xué)家利用CRISPR/Cas9改造造血干細(xì)胞促進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法有效治療急性髓性白血病

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2018-06-04 15:03:00【大中小】

近日，一篇刊登在國際著名雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了一種新方法，能利用CAR-T細(xì)胞來治療急性髓性白血病（AML），為了能治療這種白血病，目前研究人員會(huì)靶向作用健康細(xì)胞中表達(dá)的一種名為CD33的特殊蛋白，也就意味著，這種療法并不能在不造成患者其它正常骨髓損傷的情況下來成功攻擊癌癥，而本文研究中研究者所開發(fā)的新方法則利用基因編輯工具CRISPR/Cas9來移除健康造血干細(xì)胞中的CD33分子，從而攻擊攜帶該分子的癌變細(xì)胞。

圖片來源：Wikipedia

AML是第二大常見的白血病，據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，每年在美國都有將近2萬名新診斷的AML患者，很多患者都會(huì)接受骨髓移植手術(shù)；而為了治療名為急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)白血病，研究人員開發(fā)出了CAR-T細(xì)胞療法，即收集患者自身的T細(xì)胞，通過重編程后再注入患者體內(nèi)來殺滅癌細(xì)胞。目前CAR-T療法已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用來靶向作用表達(dá)CD19蛋白的細(xì)胞，比如治療急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等，然而對(duì)于AML而言，CAR-T細(xì)胞療法似乎并不是一種有效的治療手段，因?yàn)锳ML癌細(xì)胞并不會(huì)表達(dá)CD19，因此研究人員就需要尋找其它潛在的作用靶點(diǎn)。

一個(gè)非常有潛力的例子就是CD33蛋白，此前研究人員嘗試靶向作用該蛋白，卻發(fā)現(xiàn)也會(huì)損傷患者體內(nèi)的健康細(xì)胞，而制造一種短時(shí)效應(yīng)的CAR-T細(xì)胞或許就能防止健康細(xì)胞被損傷，這或許就能“擊敗”CAR-T細(xì)胞療法的最大優(yōu)勢(shì)，即能在體內(nèi)循環(huán)，并且持續(xù)數(shù)年來保護(hù)患者疾病不復(fù)發(fā)。研究者Saar I. Gill博士說道，這種療法似乎就是一種真正的“活體藥物”（live drug），我們都知道CAR-T細(xì)胞能在患者體內(nèi)存活多年，關(guān)閉其功能似乎會(huì)弄巧成拙。

而本文研究中，研究人員就利用CAR-T細(xì)胞為基礎(chǔ)做出了一項(xiàng)巨大革新，開發(fā)出了安全且有效靶向作用白細(xì)胞的新型療法，而這一研究的關(guān)鍵點(diǎn)就在于利用新一代基因編輯工具（CRISPR/Cas9）來完成新型抗原特異性免疫療法的開發(fā)。由于“獵人細(xì)胞”（hunter cells）無法有效區(qū)分正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞，因此研究人員就開發(fā)出了一種創(chuàng)新性方法來對(duì)正常干細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，使其不再像白血病細(xì)胞一樣，研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康細(xì)胞的CD33分子，讓他們不可思議的是，缺失CD33的健康干細(xì)胞同樣能夠發(fā)揮正常功能，這就使得CD33是白血病細(xì)胞的唯一標(biāo)記了，而且CAR-T細(xì)胞療法就能夠輕松識(shí)別并且攻擊癌細(xì)胞。

Gill說道，目前除了治療腦癌的EGFRvIII療法以外，并沒有任何一種CAR-T細(xì)胞療法能夠靶向作用癌癥特異性抗原，但這項(xiàng)研究中我們開發(fā)出了癌癥特異性的抗原，從而就能使得CAR-T療法發(fā)揮最大的治療效應(yīng)。如今研究者已經(jīng)在小鼠和猴子模型中證實(shí)了這種新型療法的效果，而且在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下也已經(jīng)在人類細(xì)胞中得到了可喜的結(jié)果。

研究者表示，我們可以將新一代的移植想象成為骨髓移植2.0，感謝CAR-T細(xì)胞療法，其能給予我們強(qiáng)大的抵御白血病的效應(yīng)，但與此同時(shí)其還能消除對(duì)患者帶來的毒副作用；下一步研究人員將會(huì)在賓夕法尼亞大學(xué)開展新型療法的人體試驗(yàn)。

原始出處：

Miriam Y. Kim, Kyung-Rok Yu, Saad S. Kenderian, et al. Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. Cell (2018) doi:10.1016/j.cell.2018.05.013