Cell新研究直面挑戰：揭開GlycoRNA的面紗——它們確實存在
摘要：哈佛大學發現了RNA在細胞外的驚人作用
在對細胞表面生物學的開創性探索中，Ryan Flynn發現了RNA在細胞外的驚人作用。Flynn的研究重點是細胞表面RNA的生物學，他發現某些RNA與細胞表面的聚糖(一種復雜的碳水化合物聚合物)有化學聯系。
2021年，Flynn研究小組首次報告說，RNA可以在細胞外發現。他說:“這一發現特別令人興奮的是，核酸和RNA一樣，傳統上被認為局限于細胞內，與糖生物學在物理上是分離的。”這一發現挑戰了長期以來認為核酸僅限于細胞內環境的觀念，揭示了細胞表面生物學中以前未被認識到的復雜性。
圖1 修飾的RNA堿基acp3U是糖RNA中N-聚糖的附著位點
在8月21日發表在《細胞》雜志上的一項新研究中，Flynn和他的同事發現了RNA與N-glycans連接的機制。在這項研究之前，已知只有蛋白質和脂質與聚糖結合。Flynn團隊現在將RNA添加到這個列表中，這一發現對理解細胞生物學具有重要意義。他說:“我們的工作證明，實際上有三類糖綴合物:蛋白質、脂質和RNA。”這一發現不僅擴大了已知糖綴合物的范圍，而且為研究這些糖RNA的功能開辟了新的途徑。
證明glycoRNAs存在的挑戰
盡管Flynn2021年的發現最初令人興奮，但存在一個重大挑戰:證明這些glycoRNAs確實作為獨特的分子存在。盡管研究小組提供的數據與glycoRNAs的存在一致，但沒有直接證據表明RNA和聚糖之間存在化學聯系。這給科學界的合理懷疑留下了空間，因為一些人質疑這些發現是否可以歸因于污染物或其他人為因素。
解決這個懸而未決的問題是首要任務——Flynn的團隊花了將近四年的時間研究這個問題，開發新技術來建立明確的證據。
他解釋說:“在過去四年中，我們在這方面所做的工作主要集中在開發兩件事上。在技術方面，我們匯集了一種化學方法來標記來自任何RNA來源的天然glycoRNAs，然后我們將其與一種新的，非常敏感的質譜法結合起來，使RNA修飾分析成為可能。”這些進步使研究小組能夠識別出多個連接體——RNA堿基和糖之間的直接連接——從而提供了glycoRNAs存在的第一個確鑿證據。
對細胞生物學和免疫學的啟示
這項研究的意義遠遠超出了一個新分子的簡單鑒定。Flynn的研究小組發現，GlycoRNAs可以在免疫系統的相互作用中發揮作用。“在2021年的論文中，我們發現了glycoRNAs可以與免疫受體相互作用的證據，”他說。這表明glycoRNAs可能是免疫系統如何識別和響應細胞的關鍵組成部分，可能影響從病原體檢測到自身免疫反應的一切。
圖2 一種靈敏且可擴展的檢測和表征天然糖RNA的方案
glycoRNAs在細胞表面的存在也可能對細胞間的通訊和信號傳導有更廣泛的影響。正如Flynn所闡述的那樣，“如果你試圖開發一種機制來理解為什么有人具有自身免疫，如果你不考慮細胞表面的RNA，你必然會錯過一些東西。”
Flynn研究重塑了糖生物學領域。在這項工作之前，glycoRNAs的想法受到了質疑。現在，正如Flynn所強調的，最新版的《糖生物學要點》參考書將glycoRNAs作為糖生物學中的“大”問題之一。
這種焦點的轉變反映了人們越來越認識到glycoRNAs是一個重要的研究領域。“這樣做的目的是激發人們對糖核糖核酸生物學和細胞表面RNA生物學的更多興趣，這篇論文不僅擴展了對RNA生物學的理解，而且為研究細胞表面相互作用和免疫系統功能開辟了新的可能性。”
隨著科學界開始探索這一未知領域，Flynn研究的影響可能會推動新的發現，并有可能導致新的治療策略。
“我們認為這將改變人們對glycoRNAs有效性的看法，因為它將成為許多化學家和糖生物學家期待已久的直接證據。”
參考資料
[1] The modified RNA base acp3U is an attachment site for N-glycans in glycoRNA
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