Cell：意外地發(fā)現(xiàn)了鈉轉運在線粒體能量產生中的作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-09-26 12:38:00【大中小】

摘要：這項研究為鈉在線粒體生理學中的作用提供了一個新的視角。

國家心血管研究中心(CNIC)的GENOXPHOS(氧化磷酸化系統(tǒng)的功能遺傳學)小組發(fā)現(xiàn)了鈉在細胞能量產生中的關鍵作用。這項研究由GENOPHOS小組組長José Antonio Enríquez博士領導，來自馬德里康普頓斯大學、加州大學洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學院以及西班牙虛弱和健康衰老研究網絡(CIBERFES)和心血管疾病研究網絡(CIBERCV)的科學家也參與了這項研究。

這項發(fā)表在《細胞》雜志上的研究表明，呼吸復合體I是線粒體電子傳遞鏈上的第一個酶，它具有一種迄今為止未知的鈉轉運活性，這對有效的細胞能量產生至關重要。

圖1 線粒體鈉梯度控制哺乳動物線粒體膜電位

該活性的發(fā)現(xiàn)為神經退行性疾病Leber遺傳性視神經病變(LHON)的起源提供了分子解釋。LHON于1988年首次被描述，它與線粒體DNA缺陷有關，是世界上最常見的線粒體遺傳性疾病。新的研究表明LHON的遺傳性視神經病變是由復合體I轉運鈉和質子的特定缺陷引起的。

根據(jù)化學滲透假說，線粒體合成atp(細胞能量的主要來源)是由質子穿過線粒體內膜的電化學梯度驅動的。這一假說最早由Peter Mitchell于1961年提出，并為他贏得了1978年的諾貝爾獎。但從那以后，這種模式基本上沒有改變。現(xiàn)在，這項新研究的結果表明，這一過程還涉及鈉離子的運輸，這是一種以前沒有考慮過的可能性。

在CNIC科學家José Antonio Enríquez和Pablo Hernansanz的帶領下，研究小組使用一系列突變體和多種遺傳模型來證明線粒體復合物I將鈉離子交換為質子，從而產生與質子梯度平行的鈉離子梯度。這種鈉梯度占線粒體膜電位的一半，對ATP的產生至關重要。

Enríquez博士解釋說:“當我們在小鼠體內消除復合體I時，鈉質子運輸活性喪失，但當我們消除復合體III或復合體IV時，鈉質子運輸活性得以維持，這證實了鈉質子運輸直接受到復合體I功能缺乏的影響。”通過這些實驗，研究人員能夠證明，雖然這兩種復合物I的功能(氫化酶活性和鈉質子運輸)彼此獨立，但它們對細胞功能都是必不可少的。

圖2 CI是Na+特異性線粒體NHE

Pablo Hernansanz評論說:“我們的研究結果表明，線粒體有一個鈉離子儲存庫，這對它們的功能和抵抗細胞壓力至關重要。”而Antonio Enríquez強調，對這種機制的調節(jié)是哺乳動物生物學的一個基本特征。

在討論LHON可能的治療方法時，Antonio Enríquez評論說，雖然現(xiàn)有的藥物可以成功地復制鈉在分離線粒體內膜上的轉運，但這些藥物對細胞膜上鈉轉運的毒性繼發(fā)性影響阻礙了這些藥物的臨床應用。Enríquez博士說:“現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是設計出在不影響細胞其他部分的情況下只對線粒體起作用的藥物。”

研究人員還認為，鈉質子運輸?shù)娜毕菘赡茉谄渌Ｒ姷纳窠浲诵行约膊?如帕金森病)中發(fā)揮作用，其中已檢測到復合物I的參與。

參考資料

[1] Pablo Hernansanz-Agustín, Carmen Morales-Vidal, José Antonio Enríquez. A transmitochondrial sodium gradient controls membrane potential in mammalian mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 2024; 1865: 149326 DOI: 10.1016/j.bbabio.2024.149326