《Cell》一種small RNA有潛力逆轉(zhuǎn)衰老

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-10-18 16:00:00【大中小】

摘要：引發(fā)細(xì)胞衰老的蛋白質(zhì)占據(jù)了許多關(guān)于衰老的文獻(xiàn)，但一種small RNA卻成為了人們關(guān)注的焦點。

人體內(nèi)所有的細(xì)胞都有停止分裂的時候，但有些細(xì)胞在壓力的影響下，如DNA損傷或氧化應(yīng)激，分裂得更快生物學(xué)家長期以來一直在研究蛋白質(zhì)是如何響應(yīng)這些信號而加速細(xì)胞衰老的，但他們對RNA所起的作用知之甚少

發(fā)表在《Cell》雜志上的一篇文章中，科學(xué)家們把注意力集中在一種RNA上，這種RNA通過抑制核糖體的產(chǎn)生而使細(xì)胞停止分裂除了擴(kuò)大科學(xué)家對這類生物分子在細(xì)胞衰老中的作用的了解之外，這些發(fā)現(xiàn)還可以為設(shè)計新的核糖體疾病治療方法提供信息。

圖1 小核仁RNA在核糖體生物合成和衰老中的非規(guī)范作用

核糖體為細(xì)胞提供繼續(xù)分裂所需的多余蛋白質(zhì)，使這些蛋白質(zhì)工廠成為控制細(xì)胞衰老的關(guān)鍵角色。研究人員已經(jīng)證明，小核核RNAs （snoRNAs）可以修飾核糖體RNA中的堿基，但德克薩斯大學(xué)西南分校的分子生物學(xué)家、該研究的合著者Joshua Mendell想知道，這些修飾是否會導(dǎo)致核糖體減少蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而引發(fā)細(xì)胞衰老。

為了驗證他們的假設(shè)，Mendell和他的團(tuán)隊利用了一個涉及癌基因的細(xì)胞分裂怪癖。雖然致癌基因通常會使健康細(xì)胞變成快速分裂的癌細(xì)胞，但一些突變基因會引起相反的效果研究人員修改了人類皮膚細(xì)胞，使其表達(dá)一種哈維大鼠肉瘤（Hras）癌基因的分裂停滯突變體。為了找出突變Hras是否需要snoRNA的幫助來抓住細(xì)胞周期，他們使用互補(bǔ)的小向?qū)NA一次關(guān)閉近7000個snoRNA的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，與其他候選snoRNA相比，一種名為SNORA13的snoRNA產(chǎn)生了最顯著的效果之一；沒有它，突變的致癌基因就無法阻止細(xì)胞分裂。

對SNORA13的進(jìn)一步研究表明，它修飾核糖體活性部位的RNA堿基，這表明這種小RNA可能影響所有細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，包括那些阻止分裂的蛋白質(zhì)。“但是我們發(fā)現(xiàn)，由snoRNA引導(dǎo)的核糖體的化學(xué)修飾實際上與衰老無關(guān)，”Mendell說。“細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成量在有或沒有SNORA13的細(xì)胞之間沒有差異。對我們來說，這是一個令人興奮的轉(zhuǎn)折。”

研究人員回到繪圖板上，提出了一個新的假設(shè)：也許SNORA13通過改變核糖體的豐度來觸發(fā)衰老。為了驗證這一點，他們分離并離心核糖體以分離其大小亞基。Mendell和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，表達(dá)SNORA13的細(xì)胞比缺乏snoRNA的細(xì)胞產(chǎn)生更少的大亞基，這表明SNORA13阻礙了核糖體的合成。盡管核糖體的產(chǎn)生減慢，細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生必要的蛋白質(zhì)部分，在細(xì)胞周圍自由漫游。

圖2 SNORA13是多種衰老形式所必需的

Mendell的研究小組證明，這些移動蛋白支持腫瘤蛋白p53信號傳導(dǎo)，從而停止細(xì)胞分裂，使細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。

維也納醫(yī)科大學(xué)（Medical University of Vienna）的細(xì)胞生物學(xué)家Markus Schosserer沒有參與這項工作，他指出，作者使用了許多不同的方法，從不同的角度驗證了這一途徑。在未來的工作中，他想知道SNORA13是否會在其他情況下觸發(fā)細(xì)胞衰老，比如對細(xì)胞擁擠的反應(yīng)。“[SNORA13]是否也存在于其他類型的細(xì)胞中？”Schosserer說。“如果衰老已經(jīng)形成，然后你耗盡SNORA13，看看會發(fā)生什么，這將是很有趣的，”他提出，這可能會逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老。

從臨床角度來看，SNORA13可能會引起希望治療核糖體病的研究人員的興趣，核糖體病是一種降低核糖體豐度的遺傳疾病Mendell說：“我們所知道的幾乎所有與構(gòu)建核糖體有關(guān)的因素都是積極調(diào)節(jié)核糖體生物發(fā)生的因素。”這是不可取的，因為靶向和阻斷這些因子的治療方法會阻礙而不是增強(qiáng)核糖體的產(chǎn)生。SNORA13是一個罕見的例外——它的抑制可以提高核糖體水平，Mendell說，然而“靶向核酸確實具有挑戰(zhàn)性，因此在臨床上實際實現(xiàn)之前還有很長的路要走。”

參考資料

[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence