Cell重磅：骨關節炎研究里程碑！82萬人樣本揭示眾多新遺傳風險因素

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-09-02 12:58:00【大中小】

骨關節炎是一種復雜的關節退行性疾病，目前，全球受到這一疾病困擾的人群已經超過3億，患者不僅要忍受疼痛，還有致殘風險，并且該疾病目前無法治愈，因此亟需尋找新的藥物靶點。

近日，慕尼黑亥姆霍茲中心領導的一個國際研究小組在國際期刊《Cell》發表了題為“Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations”的研究文章，該項研究是迄今為止最大規模的骨關節炎研究，揭示了骨關節炎新的遺傳風險因素，并確定了多個有前景的藥物靶點，為骨關節炎患者的疾病治療帶來了新希望。

研究人員針對來自9個不同群體種族的826,690人進行了全基因組關聯研究薈萃分析（GWAS薈萃分析），其中共有177,517人患有骨關節炎。該研究通過定義膝關節炎、髖關節炎、脊柱關節炎、手骨關節炎等11種骨關節炎表型，對骨關節炎遺傳風險的異同、骨關節炎遺傳成分與疼痛癥狀的關系、可用于靶向藥物開發的重要基因位點等問題進行了深入研究。

在該項研究中，研究人員在11種骨關節炎表型中發現了100個獨立的相關風險變異位點（SNV），其中52個風險變異位點是以前未知的，60個與不止一種關節炎表型相關。

同時，在這100個SNV中，40個SNV顯示僅僅與膝關節、髖關節等負重關節有顯著關聯，4個SNV顯示僅僅與手骨關節、拇指關節等非負重關節有顯著關聯，42個SNV則與負重和非負重關節均顯示出很強的顯著關聯。例如，rs3771501 ( TGFA )、rs3993110 ( TEAD1/DKK3 )、rs72979233 ( CHRDL 2) 和 rs7967762 ( PFKM / WNT10B )等SNV與多種骨關節炎相關，它們或許會成為骨關節炎藥物開發的主要候選靶點。

除了揭示骨關節炎新的風險變異位點之外，該項研究還闡明了骨關節炎與疼痛癥狀的遺傳關系。盡管之前未曾有研究發現骨關節炎疼痛的遺傳決定因素，但是這項新研究卻指出，骨關節炎與坐骨神經痛、纖維肌痛、頭痛和其他背痛表型之間存在高度相關性，例如，脊柱關節炎與背痛、行走時的腿痛、膝蓋疼痛、髖部疼痛、背痛以及肩頸疼痛顯示了強相關性，這也從側面證明，一些已被發現的遺傳風險位點與骨關節炎的疼痛癥狀相關。

在進一步試驗中，研究人員還對新發現的遺傳風險變異位點是否能夠成為藥物靶點進行了詳細的對比與判別。

先前的研究表明，共有205個基因存在于可成藥數據庫中，除了71個已成為獲批藥物和臨床開發藥物的靶點外，還有20個基因被列為一級候選靶點，而在這項最新研究發現的新靶點中，有7個與數據庫中一級候選靶點對應，分別是CHST3，VDR , TNFSF11 , IGF1R、NR3C1、CHRM2和NOS3 。這些位點將從軟骨內通路、骨骼發育途徑等信號通路入手，為治療骨關節炎帶來新的靶向治療。

總之，這項研究報告提供了詳細的生物遺傳學見解，加深了人類對骨關節炎遺傳病因的理解，不僅為骨關節炎潛在療法提供了大量證據支持，還為開發或重新定向骨關節炎干預療法提供了堅實的基礎。希望此項研究成果能夠助力藥物開發，最終促進骨關節炎患者生活的改善。