Cell重磅：骨關(guān)節(jié)炎研究里程碑！82萬人樣本揭示眾多新遺傳風險因素

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-09-02 12:58:00【大中小】

骨關(guān)節(jié)炎是一種復雜的關(guān)節(jié)退行性疾病，目前，全球受到這一疾病困擾的人群已經(jīng)超過3億，患者不僅要忍受疼痛，還有致殘風險，并且該疾病目前無法治愈，因此亟需尋找新的藥物靶點。

近日，慕尼黑亥姆霍茲中心領(lǐng)導的一個國際研究小組在國際期刊《Cell》發(fā)表了題為“Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations”的研究文章，該項研究是迄今為止最大規(guī)模的骨關(guān)節(jié)炎研究，揭示了骨關(guān)節(jié)炎新的遺傳風險因素，并確定了多個有前景的藥物靶點，為骨關(guān)節(jié)炎患者的疾病治療帶來了新希望。

Cell重磅：骨關(guān)節(jié)炎研究里程碑！82萬人樣本揭示眾多新遺傳風險因素

研究人員針對來自9個不同群體種族的826,690人進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究薈萃分析（GWAS薈萃分析），其中共有177,517人患有骨關(guān)節(jié)炎。該研究通過定義膝關(guān)節(jié)炎、髖關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、手骨關(guān)節(jié)炎等11種骨關(guān)節(jié)炎表型，對骨關(guān)節(jié)炎遺傳風險的異同、骨關(guān)節(jié)炎遺傳成分與疼痛癥狀的關(guān)系、可用于靶向藥物開發(fā)的重要基因位點等問題進行了深入研究。

在該項研究中，研究人員在11種骨關(guān)節(jié)炎表型中發(fā)現(xiàn)了100個獨立的相關(guān)風險變異位點（SNV），其中52個風險變異位點是以前未知的，60個與不止一種關(guān)節(jié)炎表型相關(guān)。

同時，在這100個SNV中，40個SNV顯示僅僅與膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等負重關(guān)節(jié)有顯著關(guān)聯(lián)，4個SNV顯示僅僅與手骨關(guān)節(jié)、拇指關(guān)節(jié)等非負重關(guān)節(jié)有顯著關(guān)聯(lián)，42個SNV則與負重和非負重關(guān)節(jié)均顯示出很強的顯著關(guān)聯(lián)。例如，rs3771501 ( TGFA )、rs3993110 ( TEAD1/DKK3 )、rs72979233 ( CHRDL 2) 和 rs7967762 ( PFKM / WNT10B )等SNV與多種骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)，它們或許會成為骨關(guān)節(jié)炎藥物開發(fā)的主要候選靶點。

除了揭示骨關(guān)節(jié)炎新的風險變異位點之外，該項研究還闡明了骨關(guān)節(jié)炎與疼痛癥狀的遺傳關(guān)系。盡管之前未曾有研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的遺傳決定因素，但是這項新研究卻指出，骨關(guān)節(jié)炎與坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、頭痛和其他背痛表型之間存在高度相關(guān)性，例如，脊柱關(guān)節(jié)炎與背痛、行走時的腿痛、膝蓋疼痛、髖部疼痛、背痛以及肩頸疼痛顯示了強相關(guān)性，這也從側(cè)面證明，一些已被發(fā)現(xiàn)的遺傳風險位點與骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀相關(guān)。

在進一步試驗中，研究人員還對新發(fā)現(xiàn)的遺傳風險變異位點是否能夠成為藥物靶點進行了詳細的對比與判別。

先前的研究表明，共有205個基因存在于可成藥數(shù)據(jù)庫中，除了71個已成為獲批藥物和臨床開發(fā)藥物的靶點外，還有20個基因被列為一級候選靶點，而在這項最新研究發(fā)現(xiàn)的新靶點中，有7個與數(shù)據(jù)庫中一級候選靶點對應(yīng)，分別是CHST3，VDR , TNFSF11 , IGF1R、NR3C1、CHRM2和NOS3 。這些位點將從軟骨內(nèi)通路、骨骼發(fā)育途徑等信號通路入手，為治療骨關(guān)節(jié)炎帶來新的靶向治療。

總之，這項研究報告提供了詳細的生物遺傳學見解，加深了人類對骨關(guān)節(jié)炎遺傳病因的理解，不僅為骨關(guān)節(jié)炎潛在療法提供了大量證據(jù)支持，還為開發(fā)或重新定向骨關(guān)節(jié)炎干預療法提供了堅實的基礎(chǔ)。希望此項研究成果能夠助力藥物開發(fā)，最終促進骨關(guān)節(jié)炎患者生活的改善。