Cell：重大進(jìn)展！維生素C可促進(jìn)白血病干細(xì)胞死亡，有望用于治療白血病

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2017-08-23 10:03:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)維生素C不會(huì)導(dǎo)致骨髓中存在缺陷的造血干細(xì)胞（即白血病干細(xì)胞）發(fā)生增殖形成血癌，而是促使它們發(fā)生分化和凋亡。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月17日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”。。

維生素C可促進(jìn)白血病干細(xì)胞死亡
圖片來(lái)自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032

這些研究人員說(shuō)，在某些白血病患者中，已知某些基因變化會(huì)降低酶TET2促進(jìn)白血病干細(xì)胞分化為成熟的最終會(huì)死亡的血細(xì)胞的能力。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)維生素C在經(jīng)過(guò)基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。論文共同通信作者Benjamin G. Neel說(shuō)，“我們對(duì)高劑量的維生素C可能成為一種安全地治療由TET2缺失性的白血病干細(xì)胞導(dǎo)致的血液疾病的前景感到激動(dòng)人心，而且很可能是與其他的靶向療法聯(lián)合使用。”

在10%的急性髓性白血病（AML）患者中存在降低TET2功能的基因突變，在30%的骨髓增生異常綜合癥中存在TET2基因突變，在將近50%的慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病中存在TET2基因突變。

這些研究人員說(shuō)，新的測(cè)試結(jié)果顯示大約2.5%的美國(guó)癌癥患者（即每年大約新確診42500個(gè)癌癥患者，包括一些淋巴瘤和實(shí)體瘤患者）可能產(chǎn)生TET2基因突變。

細(xì)胞死亡開(kāi)關(guān)

胞嘧啶是DNA中的一種重要的核苷酸，這項(xiàng)新的研究正是圍繞著TET2和胞嘧啶之間的關(guān)系開(kāi)展的。每一種細(xì)胞都有一套相同的基因，但是它們能夠獲得不同的指令來(lái)開(kāi)啟它們所需的基因。這些表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，包括包括DNA甲基化，將一個(gè)甲基添加到胞嘧啶上來(lái)關(guān)閉靶基因轉(zhuǎn)錄。

甲基從胞嘧啶上來(lái)回地結(jié)合和移除都能夠微調(diào)干細(xì)胞的基因表達(dá)，可讓干細(xì)胞分裂、成熟、分化為肌肉細(xì)胞、骨骼細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和其他的細(xì)胞類型。在身體首先形成后，骨髓亦可保持造血干細(xì)胞直至成年，以備不時(shí)之需。在白血病中，應(yīng)當(dāng)促使造血干細(xì)胞成熟的信號(hào)卻讓它們無(wú)限地增殖和“自我更新”，而不是產(chǎn)生正常的血細(xì)胞來(lái)抵抗感染。

這項(xiàng)系你的研究著重關(guān)注酶TET2，TET2是一種依賴于Fe2+和α-酮戊二酸的雙加氧酶，可以氧化胞嘧啶上的甲基，從而完成DNA去甲基化過(guò)程。去甲基化開(kāi)啟促進(jìn)造血干細(xì)胞分化成熟的基因，從而啟動(dòng)了細(xì)胞凋亡的正常生命周期。Neel說(shuō)道，這本是身體的一種安全的抗癌機(jī)制，但在攜帶TET基因突變的血癌患者中被破壞了。

為了確定正常的造血干細(xì)胞中TET2基因突變產(chǎn)生的影響，這些研究人員培育出多種經(jīng)過(guò)基因改造的小鼠，可使他們自由地控制TET2基因的開(kāi)啟與關(guān)閉。與之前報(bào)道的結(jié)果相似的是，關(guān)閉TET2基因會(huì)導(dǎo)致異常的造血干細(xì)胞行為。顯著的是，這些改變可通過(guò)恢復(fù)TET2表達(dá)后得到逆轉(zhuǎn)。之前的研究已報(bào)道維生素C可以激活TET基因家族（TET1、TET2和TET3）的活性。鑒于在發(fā)生TET2基因突變的血液疾病中，僅有一個(gè)TET2基因拷貝受到影響，所以這些研究人員猜測(cè)通過(guò)靜脈注射高劑量的維生素C激活第二個(gè)TET2基因拷貝或許可以逆轉(zhuǎn)TET2缺失的影響。

確實(shí)如此，這些研究人員發(fā)現(xiàn)使用維生素C與恢復(fù)TET2基因功能的效果是一樣的。高劑量的維生素C通過(guò)促進(jìn)DNA去甲基化來(lái)誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成熟，從而抑制了荷瘤小鼠的人白血病干細(xì)胞的生長(zhǎng)。論文共同通信作者Luisa Cimmino說(shuō)，“令人關(guān)注的是，我們也發(fā)現(xiàn)了維生素C對(duì)白血病干細(xì)胞產(chǎn)生類似于DNA損傷的效應(yīng)。基于此，我們?cè)噲D聯(lián)合使用維生素C和PARP抑制劑來(lái)治療白血病，已知PARP抑制劑能夠阻斷DNA損傷修復(fù)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并已被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌。”

這些研究人員發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療具有增強(qiáng)的白血病干細(xì)胞殺傷能力，進(jìn)一步促進(jìn)這些白血病干細(xì)胞成熟和死亡。Cimmino說(shuō)，鑒于維生素C可激活TET2活性，它可能促進(jìn)未發(fā)生TET2基因突變的白血病干細(xì)胞死亡。

論文共同通信作者Iannis Aifantis說(shuō)，“我們的研究團(tuán)隊(duì)一直在特定的人群中系統(tǒng)性地鑒定白血病的高危基因突變，這項(xiàng)研究將靶向異常的TET2驅(qū)動(dòng)的DNA去甲基化添加到我們的潛在新的癌癥治療方法清單中。

文章來(lái)源

Luisa Cimmino, Igor Dolgalev, Yubao Wang et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression. Cell, Published online: August 17, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032