Cell：重大進展！維生素C可促進白血病干細胞死亡，有望用于治療白血病
在一項新的研究中，來自美國紐約大學醫學院等研究機構的研究人員發現維生素C不會導致骨髓中存在缺陷的造血干細胞（即白血病干細胞）發生增殖形成血癌，而是促使它們發生分化和凋亡。相關研究結果于2017年8月17日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”。。
維生素C可促進白血病干細胞死亡
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032
這些研究人員說，在某些白血病患者中，已知某些基因變化會降低酶TET2促進白血病干細胞分化為成熟的最終會死亡的血細胞的能力。這項新的研究發現維生素C在經過基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。論文共同通信作者Benjamin G. Neel說，“我們對高劑量的維生素C可能成為一種安全地治療由TET2缺失性的白血病干細胞導致的血液疾病的前景感到激動人心，而且很可能是與其他的靶向療法聯合使用。”
在10%的急性髓性白血病（AML）患者中存在降低TET2功能的基因突變，在30%的骨髓增生異常綜合癥中存在TET2基因突變，在將近50%的慢性骨髓單核細胞性白血病中存在TET2基因突變。
這些研究人員說，新的測試結果顯示大約2.5%的美國癌癥患者（即每年大約新確診42500個癌癥患者，包括一些淋巴瘤和實體瘤患者）可能產生TET2基因突變。
細胞死亡開關
胞嘧啶是DNA中的一種重要的核苷酸，這項新的研究正是圍繞著TET2和胞嘧啶之間的關系開展的。每一種細胞都有一套相同的基因，但是它們能夠獲得不同的指令來開啟它們所需的基因。這些表觀遺傳調控機制，包括包括DNA甲基化，將一個甲基添加到胞嘧啶上來關閉靶基因轉錄。
甲基從胞嘧啶上來回地結合和移除都能夠微調干細胞的基因表達，可讓干細胞分裂、成熟、分化為肌肉細胞、骨骼細胞、神經細胞和其他的細胞類型。在身體首先形成后，骨髓亦可保持造血干細胞直至成年，以備不時之需。在白血病中，應當促使造血干細胞成熟的信號卻讓它們無限地增殖和“自我更新”，而不是產生正常的血細胞來抵抗感染。
這項系你的研究著重關注酶TET2，TET2是一種依賴于Fe2+和α-酮戊二酸的雙加氧酶，可以氧化胞嘧啶上的甲基，從而完成DNA去甲基化過程。去甲基化開啟促進造血干細胞分化成熟的基因，從而啟動了細胞凋亡的正常生命周期。Neel說道，這本是身體的一種安全的抗癌機制，但在攜帶TET基因突變的血癌患者中被破壞了。
為了確定正常的造血干細胞中TET2基因突變產生的影響，這些研究人員培育出多種經過基因改造的小鼠，可使他們自由地控制TET2基因的開啟與關閉。與之前報道的結果相似的是，關閉TET2基因會導致異常的造血干細胞行為。顯著的是，這些改變可通過恢復TET2表達后得到逆轉。之前的研究已報道維生素C可以激活TET基因家族（TET1、TET2和TET3）的活性。鑒于在發生TET2基因突變的血液疾病中，僅有一個TET2基因拷貝受到影響，所以這些研究人員猜測通過靜脈注射高劑量的維生素C激活第二個TET2基因拷貝或許可以逆轉TET2缺失的影響。
確實如此，這些研究人員發現使用維生素C與恢復TET2基因功能的效果是一樣的。高劑量的維生素C通過促進DNA去甲基化來誘導干細胞分化成熟，從而抑制了荷瘤小鼠的人白血病干細胞的生長。論文共同通信作者Luisa Cimmino說，“令人關注的是，我們也發現了維生素C對白血病干細胞產生類似于DNA損傷的效應。基于此，我們試圖聯合使用維生素C和PARP抑制劑來治療白血病，已知PARP抑制劑能夠阻斷DNA損傷修復來誘導細胞死亡，并已被批準用于治療卵巢癌。”
這些研究人員發現聯合治療具有增強的白血病干細胞殺傷能力，進一步促進這些白血病干細胞成熟和死亡。Cimmino說，鑒于維生素C可激活TET2活性，它可能促進未發生TET2基因突變的白血病干細胞死亡。
論文共同通信作者Iannis Aifantis說，“我們的研究團隊一直在特定的人群中系統性地鑒定白血病的高危基因突變，這項研究將靶向異常的TET2驅動的DNA去甲基化添加到我們的潛在新的癌癥治療方法清單中。
文章來源
Luisa Cimmino, Igor Dolgalev, Yubao Wang et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression. Cell, Published online: August 17, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032
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