Cell子刊：2種中心體相關蛋白質不為人知的新功能

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-10-08 10:46:00【大中小】

摘要：中心體是細胞中具有許多基本功能的小結構，包括細胞信號傳導和組織細胞骨架的作用。中心體功能障礙會導致癌癥和先天性發育障礙等疾病——了解調控中心體功能的因素是關鍵。

在一項新的研究中，耶魯大學的研究人員發現了兩種在這種調節中發揮作用的蛋白質，從而揭示了中心體相關疾病，并揭示了潛在的治療目標。

研究結果發表在《Current Biology》雜志上。

第一個引起研究人員注意的蛋白質是PPP2R3C，它最初是在全基因組篩選中發現的，他們突變了基因組中的每個基因，以發現那些影響與中心體密切相關的結構功能的基因。隨后，研究人員發現PPP2R3C基因的突變與發育綜合癥有關。

圖1 與疾病相關的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調節模塊控制中心體功能

“我們對這種與疾病的聯系很感興趣，然后通過挖掘現有數據，我們開始研究PPP2R3C在細胞中的功能，”該研究的高級作者、耶魯大學文理學院分子、細胞和發育生物學助理教授David Breslow說。“這讓我們對這種蛋白質感到興奮。”

Breslow和他的同事觀察到PPP2R3C聚集在典型的健康細胞的中心體上，這支持了它在中心體功能中發揮作用的觀點。但隨著研究的深入，他們發現敲除它的基因會產生廣泛的影響:這樣做會殺死一些細胞，而其他細胞則基本完好。

“我們試圖弄清楚為什么會有這么多的變化，”Breslow說。“所以我們想看看是否有其他基因可以解釋為什么敲除PPP2R3C可能是嚴重的或無關緊要的，結果證明，一種名為MAP3K1的基因的表達很好地預測了這種變異性。”

通過進一步分析，研究人員發現這兩種蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心體中具有相反的作用。Breslow將PPP2R3C比作剎車，將MAP3K1比作油門踏板。僅僅移除剎車就會導致細胞死亡或出現主要的生長缺陷。但是，如果他們去除這兩種蛋白質——剎車和油門踏板——細胞仍能正常工作。

MAP3K1基因的突變也與PPP2R3C突變驅動的人類發育綜合征有相似的癥狀，這支持了這些相互關聯但相反的作用的觀點。

“導致PPP2R3C功能喪失的突變和導致MAP3K1功能增強的突變會引起類似的癥狀，”Breslow說。“這是有道理的，因為蛋白質會相互抵消。這兩種功能變化都會導致同樣的失衡。”

該研究還揭示了PPP2RC3和MAP3K1突變如何導致發育綜合征。

當研究人員將一種與綜合征相關的PPP2R3C突變引入細胞時，他們發現PPP2R3C蛋白沒有像應有的那樣聚集在中心體上，這表明該突變損害了中心體的功能。這項新研究首次將中心體功能障礙與性腺發育障礙聯系起來，性腺發育障礙是PPP2R3C-和MAP3K1 相關綜合征的主要癥狀之一。

Breslow說:“這些發現可能會擴大與中心體功能障礙有關的疾病范圍。”

雖然中心體功能障礙以前與癌癥有關，但這一發現也可能為癌癥治療指明新的目標。神經母細胞瘤和B細胞白血病通常對PPP2R3C表現出強烈的依賴性。

“因此，通過藥物抑制PPP2R3C的活性或激活其對抗力MAP3K1 可能是一種潛在的治療策略，”Breslow說。

參考資料

[1] A disease-associated PPP2R3C-MAP3K1 phospho-regulatory module controls centrosome function


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此文關鍵字：PPP2R3C MAP3K1 中心體相關疾病

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