Cell子刊解讀！揭秘缺氧狀態損傷大腦健康的分子機理！

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-10-28 16:25:00【大中小】

近日，一篇發表在國際雜志Cell Stem Cell上題為“Non-canonical Targets of HIF1a Impair Oligodendrocyte Progenitor Cell Function”的研究報告中，來自凱斯西儲大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，低氧狀態下大腦細胞功能的異常或許是由原本具有保護作用的相同應答系統所引發的。

研究者Paul Tesar教授表示，這些強大的蛋白應答器最初會保護腦細胞免受低氧的影響，但我們發現，其長期處于激活狀態或許就會產生一些意外的損傷，最終損傷腦細胞的功能。闡明在低氧狀態下腦細胞發生損傷的機制或能為研究人員提供機會來開發新型有效的療法，包括目前研究人員正在研究的一類藥物，其有望在臨床實踐中幫助治療由低氧水平所誘發的神經性疾病，此外，本文研究結果還能幫助闡明機體對低氧水平所產生的反應如何誘發大腦以外其它組織出現疾病。

隨著含氧大氣層的出現，多細胞生命的出現就成為了可能，因為氧氣能用來產生支持多細胞生命功能維持所需要的能量；鑒于生命對氧氣的需求，幾乎所有生物體都能進化出一種機制來快速對低氧狀態（缺氧狀態）產生反應，2019年的諾貝爾醫學或生理學獎就授予給了闡明機體如何感知低氧狀態并對其反應保持生存的研究發現。

研究者指出，這種古老反應的核心就在于一種名為缺氧誘導因子（HIFs）的蛋白，其能指揮細胞如何最大限度地減少對氧氣的消耗并最大限度地獲取氧氣，HIFs被認為能在低氧狀態下保護并復蘇細胞對低氧狀況產生即時反應。長期的缺氧會誘發很多組織的功能異常，尤其是大腦中的干細胞在很多種疾病中都會因缺氧而受損，包括中風、與早產相關的腦癱、呼吸窘迫綜合征、多發性硬化癥和血管性癡呆等，甚至包括COVID-19所造成的重大神經性損傷也是因為缺氧所誘發的。

截至目前為止，研究人員并不清楚低氧狀態所誘發的細胞功能異常背后精確的分子原因；這項研究中，研究人員開發了一種新方法來分析缺氧反應性蛋白發揮功能的分子機制，通過比較其在大腦干細胞和其它組織中的功能差異（比如心臟組織和皮膚組織等），研究者證實，在缺氧狀態下，在所有組織中，缺氧反應性蛋白能夠發揮有益的功能來促進細胞存活，然而同樣的缺氧反應性蛋白或許還存在一個此前并未被重視的陰暗面，即其能除了能開啟核心的有益反應外，還能開啟其它細胞過程。隨后研究人員發現了一種能損傷大腦干細胞功能的額外反應，這也是之前研究人員并不清楚的，這就表明，缺氧反應性蛋白或許會進化地促進機體所有組織在缺氧狀況下不斷進行細胞存活的過程，但這種強大的效應也會產生干擾細胞功能等異常不到的后果。

隨后研究人員測試了數千種藥物試圖恢復大腦中干細胞的功能，同時克服缺氧反應性蛋白所產生的損傷性效應，他們發現一類特殊的藥物或能特異性地克服這種損傷誘導反應，同時還會讓原有的有益反應保持不變。最后文章第一作者Kevin Allan表示，這項研究讓人非常興奮的一點在于，我們識別出了特殊的藥物，其能特異性靶向作用缺氧反應損傷效應，同時還會釋放有益的效應；這或許就為后期科學家們抵御缺氧所有發的組織損傷提供新的研究視角和思路。

那么缺氧反應的破壞性一面是否并不僅僅是一種意外的病理學效應，或者可能是此前未被發現的一種正常過程（在疾病發生過程中出現問題），這或許仍然是未知的；本文研究為后期科學家們開發新方法來理解在機體健康和疾病發生過程中細胞如何對缺氧狀況產生反應提供了新的思路和研究基礎。