Cell子刊：抗凋亡MCL-1在線粒體代謝中的作用
摘要：圣裘德兒童研究醫院的科學家們發現了細胞存活蛋白MCL-1的代謝作用。
細胞的生與死是由一些過程控制的，如果這些過程被破壞，就會導致癌癥。細胞凋亡是細胞程序性死亡的過程，受b細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白家族的嚴格調控。這包括骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)，一種幫助細胞存活的抗凋亡蛋白。然而，來自St. Jude兒童研究醫院的研究人員發現了MCL-1的另一個關鍵作用:調節線粒體中長鏈脂肪酸氧化的過程。這些發現發表在今天的《分子細胞》雜志上，指出了一種眾所周知的促生存蛋白的次要作用，同時為混淆的臨床試驗結果提供了見解。
蛋白質通常被想象成工具箱中的工具，每種工具都有特定的功能。但就像現代多功能工具提供了一系列的用途——根據需要切割、打磨、研磨和刮擦——蛋白質通常具有在細胞中執行多種功能的能力。BCL-2蛋白主要與維持細胞存活或判處細胞死亡的緊密結合過程有關。盡管存在這種關聯，但它們與凋亡之外的其他過程有關，其中最重要的是MCL-1。
圖1 抗凋亡MCL-1通過與ACSL1的相互作用促進長鏈脂肪酸氧化
圣猶達細胞與分子生物學系的通訊作者Joseph Opferman博士說:“對我們來說，有多少不同類型的細胞需要MCL-1來維持日常生存，這讓我們感到驚訝。”MCL-1不僅僅是細胞存活的主力;它也是一種具有未開發治療潛力的蛋白質。Opferman說:“它之所以成為治療設計的重要候選基因，是因為它是人類癌癥中最常被放大的基因之一。”
MCL-1的日常工作或許可以解釋臨床試驗中的困難
然而，在臨床試驗中，這種治療潛力不足。在臨床試驗中，無法解釋的心臟毒性導致多家制藥公司要么極其謹慎地進行，要么停止開發MCL-1抑制劑。Opferman懷疑這可能與有關線粒體內蛋白質顯示非凋亡功能的報道有關，特別是在脂肪酸代謝過程中，但這方面的證據同樣令人困惑。
“我們對MCL-1的日常工作有著長期的興趣，當它不僅僅是防止細胞死亡時，它在正常健康細胞中所做的事情，”Opferman說。“MCL-1比我們看到的要復雜得多。這種蛋白質似乎在調節線粒體生物學方面具有關鍵功能，我們想在適當的細胞中探索這一點。”
我們的新陳代謝以食物為燃料，為肌肉提供能量。然而，當我們的身體沒有得到足夠的食物時，它們會轉向脂肪儲備來彌補這一點。脂質被運送到肝臟，在那里它們被用于能量生產。研究人員在小鼠模型中追蹤了這種脂肪的命運，作為MCL-1功能的去除破壞代謝功能的一個跡象。
“很容易看到肝臟中有大量脂滴積聚，”Opferman解釋說。“我們假設這可能是利用這些脂質能力的缺陷。它們能很好地到達肝臟，但并沒有像人們想象的那樣被吃掉。”
MCL-1與脂肪酸氧化之間存在聯系
這導致研究人員，包括該研究的共同第一作者，圣裘德生物醫學科學研究生院的Tristen Wright和細胞與分子生物學系的Meghan Turnis McGehee博士，對脂質氧化是否存在缺陷進行了生化測試，最終發現肝臟氧化長鏈脂肪酸的能力存在缺陷，對短鏈脂肪酸沒有影響。長鏈脂肪酸構成了我們體內大部分脂肪酸，是重要的能量來源，也是重要的信號分子。這一發現激勵了研究人員繼續研究。
“我們渴望探索驅動這一現象的生物機制，”Opferman說。“為什么它是長鏈特異性的?”
缺失的環節以長鏈酰基輔酶a合成酶1 (ACSL1)的形式出現，ACSL1是一種指導長鏈脂肪酸氧化過程的蛋白質，并與MCL-1結合。令研究人員驚訝的是，MCL-1/ACSL1之間的結合發生在調節MCL-1抗凋亡功能的完全相同的界面上。
“我們最初制作了MCL-1的突變版本，試圖增強其與非凋亡蛋白(如ACSL1)的相互作用。當突變的MCL-1破壞與ACSL1的結合時，我們感到震驚。這一初步發現使我們能夠將相互作用映射到MCL-1的結合口袋。”
這為MCL-1抑制劑臨床試驗的缺陷提供了潛在的機制解釋:設計用于抑制MCL-1細胞存活功能的分子也阻斷了其脂肪酸氧化功能。
“我們做了很多不同的測試來讓自己相信這是真的，我仍然覺得這是我們收集到的最令人驚奇的數據之一。”
MCL-1的臨床潛力
轉向心臟，研究人員發現，去除MCL-1的功能也會破壞長鏈脂肪酸的氧化。此外，MCL-1的缺失降低了細胞的能量貨幣ATP水平。無論MCL-1被去除還是被抑制，其效果都是一致的。
這些發現為之前被低估的MCL-1功能提供了急需的見解，并證明BCL2家族蛋白可能參與細胞凋亡之外的細胞調節。雖然從治療的角度來看，MCL-1靶向的潛力尚不清楚，但研究人員樂觀地認為，進一步了解藥物機制可能會提供一條前進的道路。
“到目前為止，這些抑制劑在臨床試驗中表現不佳，但在體外，它們非常有效，”Opferman說。“我們正在研究藥物如何直接誘導細胞凋亡，而不是對脂肪酸氧化的影響。這是我們感興趣探索的事情之一。”
參考資料
[1] Anti-apoptotic MCL-1 promotes long-chain fatty acid oxidation through interaction with ACSL1
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