Cell子刊：胰腺癌細(xì)胞中引發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病的分子開關(guān)

來源：生物通作者：人氣：-發(fā)表時間：2022-06-29 09:59:00【大中小】

摘要：一項新的研究為一種可能的治療提供了關(guān)鍵的見解，這種治療可以通過切換分子開關(guān)來阻止胰腺癌向其他器官擴(kuò)散。

到今年年底，美國將有超過62000人被診斷為胰腺癌，其中絕大多數(shù)患有一種致命且具有侵略性的亞型，即胰管腺癌(PDA)。PDA影響90%以上的胰腺癌患者，平均5年生存率低于10%。

現(xiàn)在，紐約長老會/哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心赫伯特·歐文綜合癌癥中心(HICCC)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，其表達(dá)水平在PDA細(xì)胞中作為原發(fā)癌癥生長和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散之間的分子切換。這項研究于6月24日在線發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上，為一種可能的治療方法提供了關(guān)鍵的見解，這種治療方法可以通過切換這種分子開關(guān)來阻止疾病向其他器官擴(kuò)散。

哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)師和外科醫(yī)生學(xué)院(VP&S)癌癥遺傳學(xué)研究所(ICG)的遺傳學(xué)和發(fā)展助理教授Iok in Christine Chio博士說:“轉(zhuǎn)移是許多癌癥類型的致癌性的基礎(chǔ)，這在胰腺癌中尤其突出。”他是HICCC腫瘤生物學(xué)和微環(huán)境項目的成員，也是這項研究的主要研究員。“了解轉(zhuǎn)移并開發(fā)靶向和防止轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的治療方法對改變胰腺癌患者的狀況至關(guān)重要。”

這種蛋白質(zhì)被命名為蛋氨酸亞砜還原酶A (MSRA)，它在轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞中異常低的表達(dá)水平引起了Chio博士和她的同事的注意。為了弄清其目的，他們使用基因組編輯技術(shù)CRISPR-Cas9從PDA細(xì)胞中刪除了MSRA的代碼，這大大增加了它們轉(zhuǎn)移的可能性。

最終，他們意識到MSRA的高水平表達(dá)使生長中的細(xì)胞成為原發(fā)腫瘤的一部分，而MSRA的低水平表達(dá)似乎推動細(xì)胞轉(zhuǎn)移。換句話說，MSRA表達(dá)水平似乎像一個分子開關(guān)一樣運(yùn)作。

接下來，研究人員研究了胰腺類器官，這是一個可以模擬其體外生物活性的腫瘤的3D表征，以分析切換是如何實現(xiàn)的。Chio博士之前在冷泉港實驗室做博士后研究員時開發(fā)了胰腺癌的類器官模型系統(tǒng)。應(yīng)用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(一種使用化學(xué)探針來識別蛋白質(zhì)氧化變化的技術(shù))，發(fā)現(xiàn)MSRA控制了參與糖代謝的某些靶蛋白的氧化，這是癌細(xì)胞增殖和遷移所需的過程。

她說:“具體地說，我們發(fā)現(xiàn)丙酮酸激酶M2 (PKM2)是葡萄糖代謝途徑中的一種關(guān)鍵酶，在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中表現(xiàn)出氧化標(biāo)記，而不是原發(fā)腫瘤細(xì)胞。”“簡單地說，可以把PKM2想象成十字路口的紅綠燈。PKM2上的氧化標(biāo)記就像綠光一樣允許癌細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，這對胰腺癌患者來說是致命的結(jié)果。”

蛋氨酸亞砜還原酶A (MSRA)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平異常低

蛋氨酸亞砜還原酶A (MSRA)表達(dá)水平似乎像一個分子開關(guān)一樣運(yùn)作

一旦有了氧化標(biāo)記，PKM2酶就會被激活，改變葡萄糖代謝，使腫瘤細(xì)胞能夠移動到遠(yuǎn)處的器官部位。

作為下一步，Chio博士和她的同事們正在測試MSRA表達(dá)的恢復(fù)是否會抑制胰腺癌細(xì)胞向身體其他部位的擴(kuò)散。他們的基因?qū)嶒灡砻鳎@種方法是可行的，現(xiàn)在正在探索使用“分子膠”系統(tǒng)，可以恢復(fù)他們的類器官和小鼠模型中的MSRA表達(dá)。

Chio醫(yī)生說:“被診斷為胰腺癌的患者通常會接受新輔助治療，然后是手術(shù)切除，然后是輔助治療。”“原則上，在患者接受手術(shù)切除時恢復(fù)MSRA表達(dá)應(yīng)能阻止腫瘤擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。”

參考資料：

[1] Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis