從狡猾的H7N9病毒，再認識我們自己的糖復合物
北京2月11日報告一例輸入性H7N9流感病例，給春節期間堅守崗位的醫務人員又增添了一層壓力。
這個病死率高達30%到50%的致命的病毒，這個春節在浙江，安徽，江蘇的流行，推測是首先起于該病毒在我國禽類的最近一次流行，然后攜帶H7N9禽流感病毒的禽類及其糞便，羽毛等，通過呼吸道傳染或者接觸傳染等方式傳播給人類。人和人之間的直接傳染，目前還沒有臨床數據支持，雖然我國科學家陳化蘭等報道，在實驗室條件下，用類似人傳染的雪貂動物模型，存在人和人個體之間直接傳播的可能。
H7N9病毒寄生于禽類和人類，依靠病毒血凝素蛋白（HA）和禽類呼吸道上皮細胞表達的配體的結合。病毒血凝素蛋白（HA）的配體，不是蛋白結構，而是一類特殊的生物大分子，糖復合物。
糖復合物是單糖分子由糖苷鍵結合形成的大分子。人類在發明輸血技術中發現的血型ABO抗原系統，就是糖復合物，抗原結構和蛋白沒有任何關系。小兒和老年人注射的肺炎鏈球菌疫苗，細菌抗原的結構也是糖復合物。這一類大分子的結構的高度復雜性，使得這一領域的研究和數據極其稀缺。只到1990年左右，ABO血型抗原的精確結構才被美國科學家Steven Levery和Sen-itiroh Hakomori解析，這已經距ABO血型抗體發現后近一個世紀了。
病毒血凝素蛋白（HA）的配體，經過最新的糖復合物芯片技術的研究，發現是末端的唾液酸結構。H7N9 作為禽流感病毒，在禽類互相傳播時，優先結合的是禽類呼吸道上皮細胞表達的alpha 2，3連接的唾液酸。然而，人類呼吸道上皮表達的并不是alpha 2，3連接的唾液酸，而是alpha 2，6連接的唾液酸，那么這個狡猾的病毒是怎樣侵襲人體的呢？
我國科學家高福（中科院微生物所），Ian Wilson (Scripps 研究所， 上海科技大學) 等團隊發現（1，2），侵犯人類的 H7N9病毒，其血凝素蛋白發生了病毒基因突變，導致了血凝素蛋白和我們人體的alpha 2，6 連接的唾液酸發生了結合！
但是糖復合物芯片技術使用的糖復合物，是一個簡化的糖鏈末端結構的版本，alpha 2，6 連接的唾液酸到底是連接在什么樣的糖復合物大分子上，目前還是一個謎。這就得從我們人體的各類糖復合物開始搜索。
人體的主要糖復合物，有N－糖鏈，O－糖鏈，蛋白聚糖，糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，鞘糖脂等，尋找H7N9 病毒血凝素蛋白的配體，需要象偵探一樣逐個排查。
人體的主要糖復合物
N-糖鏈，是連接在糖蛋白的天冬酰胺（Aspragine， 英文簡寫 N）上的糖鏈。N－糖鏈在人體90%的膜蛋白和分泌蛋白都有表達，最近發現抗體的N－糖鏈對其生物活性和藥理活性起關鍵的調節作用。催化 N－糖鏈末端alpha 2，6唾液酸合成的酶是ST Gal I。但是西奈山醫學院的Peter Palese發現，感染人類的流感病毒在ST Gal I的基因敲除小鼠可以正常復制（3），這個數據不支持N-糖鏈上的alpha 2，6唾液酸是人類流感病毒血凝素（包括 H7N9）的唯一配體，但是也不排除N－糖鏈是含有alpha 2，6 唾液酸的血凝素配體之一。
O-糖鏈，是指連接在糖蛋白的絲氨酸 （Serine）或者蘇氨酸 （Threonine）上的糖鏈。炎癥反應時，白細胞就是通過 PSGL-1 糖蛋白的O-糖鏈，結合血管內皮細胞表達的凝集素L-Selectin， 進行白細胞在炎癥組織的粘附和激活的。肺呼吸道上皮細胞的MUC1，MUC4等糖蛋白高度表達O-糖鏈，末端有alpha 2，6 唾液酸，所以這也是一個H7N9病毒血凝素蛋白結合的嫌疑對象。
蛋白聚糖，是一類特殊的糖蛋白，由一條或多條糖胺聚糖和一個核心蛋白共價鏈接而成。一個造成極其惡劣的國際影響的關于蛋白聚糖的案例，是不法商販在豬腸來源的藥用肝素的原材料中摻加魚類來源的硫酸軟骨素，導致美國數百名病人產生對魚類硫酸軟骨素的抗體，發生過敏性休克而死亡的事件。蛋白聚糖除了硫酸基團，也含有alpha 2，6唾液酸，也是H7N9 病毒血凝素蛋白結合的嫌疑對象。
糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，是和磷脂酰肌醇(glycosylphophatidylionositol，GPI)共價相連而被錨定在質膜的外側的蛋白。這一類蛋白可以有高度的N-糖鏈修飾和O-糖鏈修飾，糖鏈部分可以包含alpha 2，6唾液酸。
鞘糖脂又稱糖神經胺醇脂，由非脂的糖基部分與神經鞘氨醇相連構成。糖基部分可以包含alpha 2，6唾液酸。
排查下來，各種主要糖復合物的末端alpha 2，6唾液酸，都有結合H7N9病毒血凝素蛋白的嫌疑。那么這個狡猾的病毒，到底是結合了什么樣的糖復合物結構呢？糖復合物配體的親和力往往偏低，需要多價的配體形成簇狀結構和血凝素結合，那么多價的簇狀結構是怎樣合成的？H7N9病毒血凝素蛋白和我們體內alpha 2，6 唾液酸的結合，能否通過化學合成的類似結構來阻斷？這些問題將在我們對自己的糖復合物有更精確的認識后得到回答。
參考文獻
1.Yi Shi, Wei Zhang, Fei Wang, et al. Structures and Receptor Binding of Hemagglutinins from Human-Infecting H7N9 Influenza Viruses.Science.2013 Oct 11;342(6155):243-7
2.Rui Xu， Robert P. de Vries， Xueyong Zhu， et al. Preferential Recognition of Avian-Like Receptors in Human Influenza A H7N9 Viruses. Science. 2013 Dec 6；342(6163)：1230-5.
3.Glaser L， Conenello G， Paulson J， Palese P. Effective replication of human influenza viruses in mice lacking a major alpha2，6 sialyltransferase. Virus Res. 2007 Jun；126(1-2)：9-18.
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此文關鍵字：H7N9病毒|糖復合物|血凝素蛋白|唾液酸
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