長壽RNA？Science首次發現了長壽RNA在細胞壽命中的突出作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-04-08 11:16:00【大中小】

摘要：最新公布了一項研究，首次在哺乳動物中表明，對細胞內各種生物過程至關重要的分子：RNA可以終生存在。

Martin Hetzer在美國呆了二十年后，于2023年回到奧地利，成為奧地利科學技術研究所(ISTA)的第二任院長。履新一年來，這位分子生物學家一直致力于老齡化領域的研究。

Hetzer著迷于圍繞大腦、心臟和胰腺等器官衰老過程的生物學難題。構成這些器官的大多數細胞在人的一生中都不會更新。例如，人類大腦中的神經細胞(神經元)可以和機體一樣老，甚至可以超過一個世紀，并且必須在一生中發揮作用。神經元的顯著老化可能是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的主要危險因素。理解這類疾病的關鍵是更深入地了解神經細胞如何隨著時間的推移發揮作用并保持控制。這可能為治療這些特定細胞的衰老過程打開了大門。

Hetzer與Tomohisa Toda等人最新公布了一項研究，為這個尚未開發的復雜機制領域提供了新的見解。這項研究首次在哺乳動物中表明，對細胞內各種生物過程至關重要的分子：RNA可以終生存在。科學家們在小鼠的神經細胞核中發現了具有基因組保護功能的特定RNA，這些 RNA 在小鼠的整個生命周期中保持穩定達兩年之久。

發表在《科學》（Science）雜志上的這一發現證明了長壽關鍵分子對維持細胞功能的重要性。

圖1 核酸RNA在小鼠大腦中的終身持久性

關鍵分子的壽命

細胞內部是一個充滿活力的地方。一些組件不斷更新，而另一些會一生都保持不變。它就像一座新舊建筑交織在一起的城市。例如，細胞核——城市的心臟中的 DNA 與機體一樣古老。“我們的神經細胞中的DNA與我們母親子宮中發育中的神經細胞中的DNA完全相同，”Hetzer解釋說。

但我們一般認為RNA不像穩定的DNA，它是不斷被修復的，尤其是信使RNA (mRNA)，它根據DNA的信息形成蛋白質，具有瞬時性的特點。然而，細胞范圍超出了mRNA，還包括一組所謂的非編碼RNA。它們不會變成蛋白質；相反，它們有特定的職責來促進細胞的整體組織和功能。有趣的是，它們的壽命一直是個謎。直到現在。

持續整個生命的RNA

Hetzer和他的同事們開始破譯這個秘密。因此，他們在新生小鼠的大腦中對 RNA 進行了標記，即 "marked"。Hetzer解釋說:“為了標記，我們使用了RNA類似物——結構相似的分子，用小的化學鉤子將熒光分子點擊在實際的RNA上。”這確保了對分子的有效跟蹤，并在小鼠生命中的任何給定時間點進行強大的顯微快照。

他說：“令人驚訝的是，我們最初的圖像顯示，在大腦內的各種細胞類型中，存在著長壽的RNA。我們必須進一步分析數據，以識別神經細胞中的基因。與Toda實驗室卓有成效的合作使我們能夠理解大腦映射過程中的混亂。”

通過合作，研究人員專注于神經元中的長壽命RNA。他們量化了這些分子在小鼠一生中的濃度，研究了它們的組成，并分析了它們的位置。

人類的平均壽命約為70歲，而小鼠的平均壽命為2.5年。一年后，與新生兒相比，長壽命RNA的濃度略有降低。然而，即使在兩年后，它們仍然可以被檢測到，這表明這些分子是終身存在的。

RNA有助于保護基因組

此外，科學家們證明了長壽命RNA在細胞壽命中的突出作用。他們發現，神經元中壽命較長的RNA由mRNA和非編碼RNA組成，并聚集在異染色質附近，異染色質是基因組的密集區域，通常歸巢于非活性基因。接下來，他們進一步研究了這些長壽RNA的功能。

在分子生物學中，實現這一目標的最有效方法是減少感興趣的分子并觀察其后續效應。Hetzer說:“正如它們的名字和我們之前的實驗所表明的那樣，這些長壽的rna非常穩定。”因此，科學家們采用了一種體外(活的有機體外)的方法，使用具有產生神經細胞(包括神經元)能力的神經祖細胞干細胞。模型系統允許他們有效地干預這些長壽命的RNA。較低數量的長壽命RNA會導致異染色質結構和遺傳物質穩定性出現問題，最終影響細胞的生存能力。由此，闡明了長壽命RNA在細胞壽命中的重要作用。

該研究強調，長壽命RNA可能在基因組穩定性的持續調節中起作用。

Hetzer補充說:“在衰老過程中，細胞的終身維持涉及到關鍵分子的壽命延長，比如我們剛剛發現的長壽命RNA。”然而，確切的機制尚不清楚。

“與未知的蛋白質一起，長壽命的RNA可能形成一個穩定的結構，以某種方式與異染色質相互作用。”Hetzer實驗室即將開展的研究項目是尋找這些缺失的環節，并了解這些長壽RNA的生物學特性。

參考資料

[1] Lifelong persistence of nuclear RNAs in the mouse brain.