從線粒體功能入手，改善腫瘤免疫療法
摘要：在免疫系統對抗癌癥和感染的過程中，T細胞經常會失去作用。現在免疫學家可能已經找到了一種可能的解釋。
現在可以肯定的是，衰竭過程受到“細胞的動力”——線粒體的顯著影響。
當線粒體呼吸失敗時，會觸發一系列反應，最終導致T細胞的遺傳和代謝重編程——這一過程會導致它們的功能衰竭。但是這種T細胞的“衰竭”是可以被抵消的:細胞代謝的藥理學或遺傳優化增加了T細胞的壽命和功能。例如，這可以通過過度表達線粒體磷酸轉運體來實現，該轉運體驅動提供能量的分子三磷酸腺苷的產生。
這些發現是由免疫學研究所的Martin Vaeth博士領導的研究小組在《Nature Communications》雜志上發表的。“我們樂觀地認為，我們的發現將有助于改善癌癥免疫治療，”這位科學家說。
圖1 線粒體功能障礙通過HIF-1α介導的糖酵解重編程促進前體向最終衰竭的T細胞的轉變
CAR-T細胞療法的可能改進
例如:CAR-T細胞療法在治療白血病和淋巴瘤方面已經顯示出顯著的療效。CAR-T細胞是經過實驗室改造的淋巴細胞，用來對抗不同類型的癌癥。然而，當涉及到實體腫瘤時，CAR-T細胞也傾向于衰竭，限制了它們在這種情況下的成功。
JMU的科學家說:“我們的實驗表明，線粒體代謝的增強也增加了慢性感染中病毒特異性T細胞的壽命和功能。”似乎這種策略也可以用來增強基于T細胞的免疫療法用于癌癥治療。
詳細實驗
“人們通常認為，觀察到的線粒體(能量)代謝的變化是T細胞衰竭的結果，”Vaeth說。為了證明線粒體功能障礙是T細胞衰竭的真正原因，他的研究小組開發了一種新的遺傳模型。它關閉線粒體磷酸轉運蛋白(SLC25A3)，使T細胞的線粒體呼吸癱瘓。
因此，T細胞被迫轉向其他代謝途徑，主要是有氧糖酵解，以滿足三磷酸腺苷形式的生物能量需求。然而，這種代謝適應導致T細胞中活性氧的產生增加。
圖2 T細胞耗竭的特征是代謝重編程
氧自由基水平升高可防止轉錄因子缺氧誘導因子1 α (HIF-1 α)的降解。HIF-1- α蛋白的積累導致T細胞的遺傳和代謝重新編程，加速它們的衰竭。
“這種依賴HIF-1的T細胞衰竭控制以前是未知的。它代表了線粒體呼吸和T細胞功能之間的關鍵調節回路，在T細胞衰竭過程中充當‘代謝檢查點’，”Vaeth解釋說。
考慮組織作為T細胞的生存環境
接下來，他的團隊想要探索線粒體呼吸如何影響T細胞的表觀遺傳編程，例如通過組蛋白的翻譯后修飾，以及T細胞代謝與局部組織微環境的相互作用。
根據Martin Vaeth的說法，這是特別重要的，因為腫瘤中的營養供應和氧張力與健康組織有很大的不同，T細胞必須積極應對這種具有挑戰性的環境。新的技術發展，如空間轉錄組和代謝組分析，為在組織微環境的背景下系統地、高分辨率地研究這些問題提供了令人興奮的新可能性。
參考資料
[1] Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1-alpha-mediated glycolytic reprogramming. Nature Communications, 2023; 14 (1)
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